[发明专利]瑞德西韦的中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种制备式V化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(b) 在惰性溶剂中，在卤代硅烷和偶联试剂和去质子化试剂存在下，式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；

和(c) 在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式IV化合物发生成环反应和脱保护反应，从而生成式V化合物；

其中，

X为卤素；

R₁和R₂各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R₁和R₂基团可以一起形成-C(R₆)₂-基团，并且R₆各自独立地为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R₆与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5-7元碳环；

R₃为羟基保护基；

R₄为未取代的C1-C6烷基；

R₅为未取代的C1-C6烷氧基；

R₈为-NHW，其中，W为H或氨基保护基；和

PG为硅烷基取代基；

其中，所述卤代硅烷选自下组：三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；

所述的偶联试剂选自下组：异丙基氯化镁氯化锂络合物、丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R₈为氨基且PG为硅烷基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟基保护基选自下组：取代或未取代的苄基、取代或未取代的、甲基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基、烯丙基或其组合；所述“取代”指基团中一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硅烷基取代基选自下组：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)。

5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R₈选自下组：氨基、乙酰氨基(NHAc)、苯甲酰氨基(NHBz) 或NHBoc。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述去质子化试剂选自下组：镁基去质子化试剂、锂基去质子化试剂、氢化钠、CaH₂，或其组合；

其中，所述镁基去质子化试剂选自下组：甲基溴化镁、甲基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁、乙烯基氯化镁、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、苯基氯化镁，或其组合；

所述锂基去质子化试剂选自下组：正丁基锂、叔丁基锂、氢化锂、乙基锂、丙基锂、甲基锂、异丙基锂、苯基锂、环己烷锂、二异丙基氨基锂、氨基锂、六甲基二硅烷氨基锂，或其组合。

7.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(b) 在惰性溶剂中，在卤代硅烷和偶联试剂和去质子化试剂存在下，式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；

式中，

X为卤素；

R₄为未取代的C1-C6烷基；

R₅为未取代的C1-C6烷氧基；

R₁、R₂、R₃、R₈和PG如权利要求1所定义；

其中，所述卤代硅烷选自下组：三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；

所述的偶联试剂选自下组：异丙基氯化镁氯化锂络合物、丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物。

8.一种制备化合物V的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(a)式I化合物、HNR₄R₅进行取代反应，生成式II化合物；

(b)在惰性溶剂中，在卤代硅烷和偶联试剂和去质子化试剂存在下，式II化合物与式III化合物发生反应，生成式IV化合物；和

(c)在惰性溶剂中，在脱保护剂存在下，式IV化合物发生成环反应和脱保护反应，从而生成式V化合物；

各式中，

R₁和R₂各自独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的R₁和R₂基团可以一起形成-C(R₆)₂-基团，并且R₆各自独立地为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基，或者两个R₆与相连的C原子共同构成一个取代或未取代的5-7元碳环；

R₃为羟基保护基；

R₄为未取代的C1-C6烷基；

R₅为未取代的C1-C6烷氧基；

R₈为-NHW，其中，W为H或氨基保护基；

PG为硅烷基取代基；和

各X独立地为卤素；

其中，所述卤代硅烷选自下组：三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；

所述的偶联试剂选自下组：异丙基氯化镁氯化锂络合物、丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁氯化锂络合物；

其中所述“取代”指基团中一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、硝基、C6-C10芳基、苄基。