[发明专利]一种3,4-二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种3,4‑二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用。本发明公开了具有式(Ⅰ)所示结构和式(Ⅱ)所示结构的3,4‑二羟基苯甲酸甲酯衍生物，该3,4‑二羟基苯甲酸甲酯衍生物结构新颖，经药效学实验证明，该3,4‑二羟基苯甲酸甲酯衍生物NO.2在体外缺营养培养环境下，能显著增强神经元细胞的活性，促进神经元突起生长，使神经网络更发达，与神经营养因子的作用类似，可以在成人神经细胞的存活、突起生长、神经网络构建以及神经系统的可塑性等方面发挥关键性的作用，具有潜在的治疗神经退行性疾病及其他相关疾病的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种3,4-二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性脑退行性疾病，其特征是不可逆转的认知缺陷，记忆力丧失以及行为改变。这是一种与多种风险因素相关的多因素疾病，其神经病理学特征是弥漫性的细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结，并伴有大量神经元严重萎缩甚至丢失，从而导致神经网络被破坏。但是，AD的确切病因仍不清楚，迄今为止尚未发现治愈的疗法。当前的主要治疗策略是使用胆碱酯酶抑制剂，阻断乙酰胆碱酯酶的活性，增加中枢神经系统中的乙酰胆碱水平，从而恢复认知功能，以及使用NMDA受体拮抗剂，抑制过度激活NMDA系统诱导的谷氨酸兴奋性毒性。但是，针对这种可怕的疾病的药物治疗仍处于初期阶段，这些药物只能部分缓解AD的症状，不能延缓疾病的进展。因此，迫切需要开发更有效的治疗认知障碍的药物和预防或延迟AD发病的药物。

神经营养素是调节神经细胞发育、分化和存活的生长因子。目前研究发现一种叫脑源性神经营养因子的具有良好的神经营养作用，能够通过调节发育中的神经元的轴突和树突的生长来修复部分受损的神经网络。但由于其较差的血浆稳定性和难以透过血脑屏障，使其治疗应用一直受到限制。因此寻找具有拟神经营养因子活性，能够刺激神经元突起发育和生长，同时具备稳定性、血脑屏障通透性等优点的天然来源的或化学合成的小分子化合物，在治疗中枢神经系统疾病中将具有十分重要的意义。

3,4-二羟基苯甲酸甲酯(MDHB)是酚酸类化合物，存在于多种天然植物中，如马兰、东亚唐松草、白花蛇舌草等，目前报道其具有促进神经元生长作用，但作用效果不甚明显。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种3,4-二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用，该化合物对神经元突起的生长具有明显的促进作用，具有神经营养。

其具体技术方案如下：

本发明提供了一种3,4-二羟基苯甲酸甲酯衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合；

其中，R₁、R₂、R₄、R₅、R₇、R₁₀、R₁₁各自独立的选自H、OCH₃、OCH₂CH₃、CO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、OSO₃CH₃或OCONHCH₃；

R₆为H；

R₃、R₈、R₉各自独立的选自OCH₃、OCH₂CH₃、CO₂CH₃、CO₂CH₂CH₃、OSO₃CH₃或OCONHCH₃。