[发明专利]用于食管癌预后评估的基因标志物

说明书

本发明涉及用于食管癌预后评估的基因标志物，属于医学分子生物学技术领域。本发明通过大量样本的筛选和分析，找到了一种用于食管癌预后评估的基因标志物，包括以下基因：YAP1、MYC、BAP1、BRIP1、WRN以及RB1；并且构建了可以用于对食管癌患者的总生存期（OS）进行评估的联合标志物，能够有效地对高危/低危的食管癌患者进行预测。

技术领域

本发明涉及用于食管癌预后评估的基因标志物，属于医学分子生物学技术领域。

背景技术

食管癌(Esophageal cancer,EC)在我国食管癌的发病率和死亡率均高于全球平均水平，且男性发病和死亡的中标率(16.50/10万和12.66/10万)均高于女性(5.92/10万和4.17/10万)。中国食管癌患者95％以上是食管鳞癌(Esophageal squamous cellcarcinoma,ESCC)，而欧美国家多为食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma,EAC)。吸烟和饮酒是ESCC的两个高风险因素，其他风险因素还包括嚼槟榔和食用热的食物等，而肥胖是EAC的重要风险因素。食管癌的5年生存率取决于多种因素，包括肿瘤大小、分化程度、临床分期、其他脏器转移等等。在中国，食管癌患者的5年生存率约为40％。在美国，根据SEER数据库(cancer.org)，仅具有局部肿瘤的食管癌患者5年生存率是47％，而所有食管癌患者的5年生存率仅20％。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，外科手术是局部晚期可切除食管癌患者的主要治疗方法，另外需要进行术前放化疗或围手术期化疗以提高生存率。在食管癌患者中还探索了靶向治疗策略，包括HER2靶向治疗、抗血管治疗和免疫治疗。HER2抑制剂Trastuzumab(曲妥珠单抗)已被FDA批准用于HER2阳性晚期食管癌中。靶向VEGFR2单抗Ramucirumab(雷莫芦单抗)已被批准用于晚期或转移性胃癌及胃食管交界腺癌治疗，最初是单药治疗，随后是与紫杉醇的联合治疗。Pembrolizumab(帕博利珠单抗)于2017年被FDA批准用于微卫星不稳定性高和/或PD-L1表达高的食管癌患者。二代测序(NGS)能够同时对多个基因多种突变类型进行检测，是继Sanger测序后的革命性进步，已被广泛应用于临床肿瘤实践中。通过对患者肿瘤分子特征进行检测，来制定针对患者的个体化治疗方案。尽管已有多项研究发现食管癌的发生发展过程中可能存在大量分子异常改变，其中发生频率较高的基因包括TP53、NOTCH1、PIK3CA、RB1、CDKN2A等，但是关于食管癌基因变异与预后关系的研究相对较少。

发明内容

本发明的通过基因数据与临床数据的筛选，找到了可以用于评估食管癌患者的总生存期(OS)关联的基因标志物，利用标志物对患者的远期生存率进行评估时，具有较好的区分效果。

本发明筛选得到了3个新的可以用于评估食管癌患者的总生存期(OS)的标志物，分别为BAP1突变，BRIP1突变以及RB1基因变异。

本发明还通过将筛选得到的具有预后差异趋势(P0.06)的6个基因构建了具有较高分类准确性的联合判别模型，可以对患者的OS进行有效的评估，其准确性远优于单个基因模型的判定准确性。

技术方案是：

本发明的每一个目的是提供了：一种用于食管癌预后评估的基因标志物，包括以下基因：YAP1、MYC、BAP1、BRIP1、WRN以及RB1。

在一个实施方式中，所述的YPA1基因的拷贝数扩增、MYC基因的拷贝数扩增、BAP1基因发生的突变、BRIP1基因发生的突变、WRN基因发生的突变、RB1基因发生的突变和缺失。

本发明的每二个目的是提供了：用于检测上述基因标志物的试剂盒。

本发明的第三个目的是提供了：用于检测上述基因标志物的试剂在用于制备食管癌患者的总生存期(OS)的评估试剂中的应用。

本发明的第四个目的是提供了：用于检测BAP1、BRIP1或者RB1基因的试剂在用于制备食管癌患者的总生存期(OS)的评估试剂中的应用。