[发明专利]一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途

说明书

本发明涉及一类1，2，4‑三氮唑衍生物，它们具有如下结构：其中A、B、X、R₁、R₂、m和n的定义同说明书的定义。该类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP‑2有较好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和用途。

技术领域

本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及一类1，2，4-三氮唑衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。诊断和治疗已经取得了显著进展。肿瘤手术、放疗、化疗是治疗癌症的主要策略。SHP2与多种癌症相关，比如乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌等。包括SHP2在内的信号通路已经被发现，和多种疾病有关。PTPN11基因的突变会导致努南综合征、 LEOPARD综合征和儿童期白血病。SHP2也与一些癌症相关的细胞进程有联系，例如癌细胞侵袭和转移、细胞凋亡、DNA损伤、细胞增殖、细胞周期和抗药性。基于SHP2 的结构和功能，科学家研究了癌症中的特异性机制。SHP2在许多方面都得以体现，因此，SHP2是一个有效的癌症治疗靶点。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：A，Hellberg C，F D. Protein-tyrosinephosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307；Zhang， Jie，FeiZhang，and Ruifang Niu.″Functions of Shp2 in cancer.″Journal of cellular andmolecular medicine 19.9(2015)：2075-2083.)

SHP2，是一种由PTPN11基因编码的酪氨酸磷酸酶。SHP2在脊椎动物细胞中广泛表达。SHP2包含一个PTP催化域和两个SH2域。两个SH2域在SHP2的氮端，磷酸酶域在SHP2的碳端。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。PTPN11磷酸酶的活性体现在胞内信号活性的调节。试验和临床数据也表明SHP2促进多种类型癌症中的肿瘤进展。

虽然SHP-2作为癌症治疗靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的含氮杂环衍生物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。本发明中的化合物满足了对SHP2小分子抑制剂的需求。

发明内容

本发明的一个目的是提供了通式I表示的1，2，4-三氮唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。