[发明专利]OGR1的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及OGR1的用途。本发明结合体内和体外多层次实验发现，在高度酸化的肿瘤微环境中，OGR1作用于T细胞并减弱其效应功能，从而促进肿瘤生长。抑制T细胞上OGR1的表达能显著增强CD4⁺T、CD8⁺T细胞的增殖、迁移和分泌杀伤肿瘤细胞因子的功能。OGR1可作为T细胞抗肿瘤免疫潜在的治疗靶位点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及OGR1的用途。

背景技术

传统的肿瘤治疗手段包括手术、放疗和化疗，在提高患者生存率和生存期限方面取得了重大进展。随着肿瘤分子生物学和免疫学的发展，肿瘤分子靶向治疗和免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的热点。其中肿瘤免疫治疗又称肿瘤生物治疗，是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内，以激发和增强机体自身免疫功能，从肿瘤的源头加以控制，识别、杀伤肿瘤细胞，并对其进行毁灭性打击，从而成功预防肿瘤的复发和转移，达到治疗肿瘤目的的方法和技术。例如，靶向于B细胞淋巴瘤表面标志CD19的CAR-T细胞对血液系统B细胞淋巴瘤有很好的治疗效果，并于2017年通过美国FDA审批。研究表明，PD1/PD-L1抑制剂显著抑制黑色素转移瘤的发生发展等。虽然这些基于T细胞的抗肿瘤免疫治疗方法取得了可喜进展，但仍有很多局限性，如：CAR-T细胞治疗对实体瘤疗效甚微，PD1/PD-L1广谱性差等。造成这些的很大部分原因在于肿瘤酸性微环境中抑制信号的结果，酸性的微环境会抑制T细胞的增殖和激活，表现为高亲和力的IL-2受体CD25表达受损，影响细胞因子分泌和细胞周期的进展，从而减弱杀伤肿瘤作用。

OGR1（ovarian cancer G protein-coupled receptor 1）作为质子感知G蛋白偶联受体（GPCR，G protein coupled receptor）家族的成员之一，可将细胞外酸转化为细胞内信号，并在pH值6.8处被完全激活。T细胞上高表达OGR1，但其在肿瘤微环境中对T细胞功能的影响仍属空白。因此，研究OGR1对T细胞抗肿瘤免疫的潜在作用，筛选有效的小分子抑制剂，将具有向临床治疗转化的积极意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供OGR1的用途，研究表明，OGR1功能缺失会促进CD4+、CD8+T细胞在肿瘤灶中的浸润，增强其增殖和迁移能力，调节肿瘤杀伤因子的分泌，具有提高抗肿瘤效果的作用。

根据本发明的一个方面，本发明提供了OGR1的用途，所述用途包括以下任一项：

1）在制备增强T细胞肿瘤杀伤能力的药物中的应用；

2）在制备增强T细胞抗肿瘤细胞因子分泌水平的药物中的应用；

3）在制备增强T细胞增殖能力的药物中的应用；

4）在制备增强T细胞迁移能力的药物中的应用；

5）在制备T细胞中的应用，所述T细胞具有以下性质：肿瘤杀伤能力强、抗肿瘤细胞因子分泌能力强、增殖能力强、迁移能力强；

6）在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

进一步，所述细胞因子包括INF-γ、TNF、GramB。

进一步，所述T细胞为CD4+T细胞或CD8+T细胞。

根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物，所述药物包括抑制OGR1的物质。

进一步，抑制OGR1的物质包括抑制OGR1表达或活性的物质。

更进一步，所述物质包括Cre/loxP系统、FLP/FRT系统、Dre/Rox系统、锌指核酸内切酶技术、转录激活因子样效应核酸酶技术、CRISPR/Cas9基因编辑系统、NgAgo-gDNA基因编辑技术或RNA干扰技术中使用的试剂。

根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种T细胞，所述T细胞中OGR1表达或活性被抑制。