[发明专利]海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了一种海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗肝纤维化药物中的应用。本发明从一株海洋真菌Aspergillus terreus GZU‑31‑1发酵产物中分离得到所述杂萜类衍生物。该新化合物能够显著下调TGF‑β1诱导的α‑SMA的表达，显示了较强的抑制肝星状细胞活化的活性，具有抗肝纤维化治疗的临床应用潜力，可用于制备抗肝纤维化药物，应用前景好。

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种海洋真菌来源的杂萜化合物及其在制备抗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是各种慢性肝病共同的病理过程，被长期或反复损伤的肝细胞所分泌的多种细胞因子，会刺激肝星状细胞转变为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞通过合成细胞外基质对损伤的肝细胞进行修复，但当细胞外基质的合成和降解失衡，细胞外基质大量沉积，就会导致肝纤维化，若无及时有效的干预，将演变成肝硬化、肝癌等肝病。因肝纤维化具有可逆性，所以有效的肝纤维化期治疗是防治慢性肝病和肝硬化的重中之重。

目前研究发现，转化生长因子β1(TGF-β1)是最主要的促纤维化因子，因此抑制TGF-β1信号通路表达在肝纤维化治疗中具有重要意义。TGF-β1先通过促进肌成纤维细胞分化，进而分泌大量α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)等细胞外基质，最后引起肝纤维化。所以α-SMA可以间接反映肝纤维化的程度。因此，本发明以抑制TGF-β1诱导的α-SMA mRNA 表达为筛选模型，筛选具有抗肝纤维化活性的先导化合物，为开发抗肝纤维化新药提供目标化合物。

目前一线临床上尚没有较好的治疗肝纤维化药物，常用的主要有：抗病毒类和抗肝纤维化类，且长期大量使用会产生一系列不良反应和耐受性。因此，为解决药物的耐受性及不良反应，寻找新的抗肝纤维化药物成为国际国内研究的热点。

海洋真菌由于其次级代谢产物的化学多样性丰富，产量高而成为海洋天然药物研究的热点。目前，从海洋真菌中寻找新的药物前体已成为国内外研究的热点。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种海洋真菌来源的杂萜化合物，该新化合物可抑制TGF-β1诱导α-SMA mRNA的表达，起到显著的抗肝纤维化作用，极具开发成新药的潜力。

本发明另一目的是提供上述海洋真菌来源的杂萜化合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种海洋真菌来源的杂萜化合物，其结构式如下式1所示：

上述海洋真菌来源的杂萜化合物的制备方法，是利用海洋真菌Aspergillusterreus GZU-31-1发酵生产得到，具体为从海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1的发酵产物中分离得到，优选的制备方法包括如下步骤：

S1.真菌种子液培养：

将海洋真菌Aspergillus terreus GZU-31-1接种到斜面培养基中，培养，再接入马铃薯葡萄糖水培养基，培养得种子液；

S2.真菌发酵培养：

将种子液接种到固体大米发酵培养基中，培养得发酵产物；

S3.粗提：将步骤S2所得发酵产物用甲醇提取，浓缩提取液，将获得的浓缩浸膏用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯粗提物；

S4.分离纯化：将步骤S3所得乙酸乙酯粗提物用正相硅胶色谱层析进行分离，再以硅胶、凝胶和C-18反相柱层析分离技术进行分离纯化，即得到所述的杂萜化合物。

优选地，步骤S1所述斜面培养基的配方为：以质量比计，葡萄糖0.3％，酵母提取物0.1％，蛋白胨0.1％～0.5％，琼脂1.5％～2.5％，氯化钠1.5％～4％，水补足至100％。