[发明专利]一种用于治疗流感的药物组合物及含有该药物组合物的制剂

说明书

本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物包含第一有效成分和第二有效成分及可选择有或无的第三有效成分，各有效成分之间具有较好的药物协同作用，综合评价后认为具有较好的成药前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用于治疗流感的药物组合物及含有该药物组合物的制剂。

背景技术

流行性感冒病毒，即流感病毒（influenza virus, IFV），是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA 病毒。根据世界卫生组织（WHO）统计，每年流感的季节性流行可导致全球300 万至500 万例的重症病例，29 万至65 万病例死亡，每一次流感大流行都给全球公共卫生、经济造成极大破坏。

目前的流感的临床方案包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。专利WO2018041263公开了一系列具有PB2 Cap结合抑制作用的嘧啶衍生物。体外活性数据表明，部分化合物在抑制流感病毒复制试验中表现出积极效应，在进一步的动物试验中，部分化合物亦表现为对甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型显著的治疗效果，其中化合物1（实施例4，WX-216）的综合表现相对突出；在与同治疗领域已上市主要品种的对比中，化合物1也表现为明显的优势，具体表现为在体外对A型流感病毒株是VX-787的约10倍，是奥司他韦磷酸盐的1000~数万倍，在耐药性评价中亦表现为较巴洛沙韦酯和奥司他韦磷酸盐的明显优势；因此，化合物1被认为具有较好的成药前景。

神经氨酸酶抑制剂是一种重要的抗病毒药物之一，如奥司他韦（Oseltamivir，OSE）、扎那米韦（zanamivir）、帕拉米韦（Peramivir）等，该类抗病毒药物对于甲型流感病毒效果明显，是临床用于治疗病毒性流感的常用药品。其中，奥司他韦口服后代谢转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸发挥药效，通过竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活动位点结合，干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放的过程，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。

巴洛沙韦酯（Baloxavirmarboxil），CAS：1985606-14-1，由日本盐野义株式会社开发，是一种具有帽依赖性核酸内切酶抑制作用的化合物；巴洛沙韦酯进入体内后水解代谢为巴洛沙韦，对甲型和乙型流感病毒、以及对奥司他韦抗性的流感病毒株均具有较好的抑制作用；巴洛沙韦酯制剂产品于2018年在日本首先上市，商品名XOFLUZA，临床用于甲型流感和乙型流感的治疗。

根据体外耐药性是抗病毒类产品需要面对和克服的难题。Frederick G. Haydenet al, N Engl J Med, 2018, 379:913-923公开了巴洛沙韦酯在II期临床和III期临床期间获得的治疗数据，数据表明巴洛沙韦酯治疗组表现出较奥司他韦组和空白组的显著治疗优势；但在II期临床和III期临床期间，巴洛沙韦酯组中仍分别有2.2%和9.7%的患者出现病毒变异引起的治疗效果下降，指示病毒产生了药物抗性。另据WHO西太平洋地区的监测数据显示：中国2008-2009年度的季节性甲型H1N1流感病毒的奥司他韦耐药株的比例即已经达到28%。

可以看出，流感病毒具有突变率高、病毒间重组现象多等特点，影响药物的治疗效果；尽管新结构、新机制活性化合物不断被发现，但在长远看来，使用单一抗病毒药物可能存在无法在短时间内有效抑制/降低体内病毒浓度并治愈病毒性感冒的缺陷，其对应的使用剂量增大及治疗时间拉长也给患者带来了较大的用药风险。