[发明专利]一种3-芳基香豆素类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种3‑芳基香豆素类衍生物及其制备方法和用途，是以取代苯乙酸和取代2‑羟基苯甲醛为原料，在三乙胺和乙酸酐存在下，发生串联的缩合‑内酯化反应，反应完毕后，再各自独立地经三种后处理方法得到3‑芳基香豆素类衍生物。本发明提供的3‑芳基香豆素类衍生物对SIRT3蛋白具有良好的亲和力，并能上调SIRT3蛋白的去乙酰化酶活性，逆转ISO(异丙肾上腺素)刺激诱导的心肌肥厚，可用于制备抗心血管疾病或抗糖尿病药物。

技术领域

本发明属于药物化学及药学领域，特别涉及一种3-芳基香豆素类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

蛋白质翻译后修饰是蛋白质功能调控的关键。Sirtuins(silent informationregulartors，沉默信息调节因子)蛋白家族作为重要的去乙酰化酶，在调节基因组稳定性、能量代谢、应对细胞应激等过程中发挥着重要的作用(Theranostics,2020,10(18),8315)。在Sirtuins家族的七个成员中，SIRT3(沉默信息调节因子3)蛋白是定位于线粒体的一类NAD依赖的去乙酰基化酶，在肾脏、心脏、大脑和肝脏等线粒体丰富的器官中广泛表达，其调节的乙酰化修饰对于维持这些器官中的线粒体稳态至关重要(Cell,2010,143(5),802-812)。

研究证实，机体中高代谢率的组织和器官对线粒体功能障碍更为敏感，SIRT3活性失衡会导致线粒体中超过80种不同底物的乙酰化水平异常，继而发生线粒体功能障碍，并成为多种疾病的诱因。在神经退行性疾病中，SIRT3的底物p53高度乙酰化导致神经细胞发生线粒体依赖性细胞凋亡，而激活SIRT3即可防止其诱导的细胞色素C从线粒体向细胞质的释放(J.Biol.Chem,2012,287(29),24460-24472)。此外SIRT3还能够激活自噬，发挥修复线粒体的功能，从而抑制细胞死亡(Trends Biochem.Sci,2010,35(12),669-675)。SIRT3作为线粒体动力学的关键调节剂，同时参与到代谢性疾病的病理发展过程中，SIRT3去乙酰化酶的活化能够抑制因代谢失衡而导致的肥胖、糖尿病、肝病和肾病(Kidney Int,2013,83(4),568-581)。有研究显示SIRT3表达缺失会加剧急性肾损伤。相反，SIRT3的激活通过减少亲环素D的乙酰化从而抑制急性肾损伤所致的线粒体功能障碍。同时也有报道指出，SIRT3能够抑制内皮细胞向间充质转变，从而缓解肾纤维化。

SIRT3的缺失或酶活性下调也是诱导慢性心功能失调的原因之一。SIRT3对心脏的保护作用源于其对线粒体产能的增强，激活线粒体复合体I并增强电子传递链功能以维持ATP稳态(Cell,2016,167(4),985-1000)。鉴于SIRT3对能量产生和利用的调控及其对心脏代谢稳态的重要性，SIRT3被视作通过调控线粒体能量代谢发挥心肌保护作用的重要药物靶标。

目前有多个关于SIRT3激动剂的报道，其中包括天然产物和厚朴芬、水飞蓟宾和白藜芦醇等，但此类SIRT3激动剂大多存在靶点广泛、特异性较差等问题。而寡核苷酸类的SIRT3靶向激动剂由于生物利用度低，药代动力学较差以及易受核酸酶降解的缺点而限制了其临床应用。因此，目前对SIRT3激动剂的研发热点主要集中于靶向别构调控，别构调节具有结合位点多样化，调节特异性高，调节分子多元化等优势。考虑到SIRT3是一个多底物的高活性去乙酰化酶，进一步开发新的SIRT3激动剂对于衰老、神经退行性疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、心脏病和其他代谢性疾病的治疗和干预具有重要意义和良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种3-芳基香豆素类衍生物，或药学上可接受的盐或前药。

本发明的另一目的在于提供一种上述3-芳基香豆素类衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种上述3-芳基香豆素类衍生物在制备激活SIRT3活性、维持线粒体正常功能、保护心肌、抗神经退行性疾病、抗肝脏疾病、抗肾脏疾病、抗心肌肥大、抗糖尿病药物中的用途。