[发明专利]包含微管蛋白抑制剂和Notch抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其应用，所述药物组合物包含Notch抑制剂和微管蛋白抑制剂。本发明的药物组合物可以提高肿瘤患者，尤其是非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌患者对微管蛋白抑制剂的化疗敏感性。此外，建立了新的预测肿瘤对微管蛋白抑制剂化疗敏感性的标记物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及包含微管蛋白抑制剂和Notch抑制剂的药物组合物及其应用，还涉及建立新的预测肿瘤对微管蛋白抑制剂化疗敏感性的标记物。

背景技术

在全球，癌症仍然是严重威胁人类生命健康的主要因素，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布最新数据显示，2020年全球新增癌症病例约1930万、死亡人数约1000万，中国分部约占23.7％和30％。

目前，针对恶性肿瘤的主要治疗手段包括手术、放疗和化疗等。由于很多恶性肿瘤被确诊时已经为晚期肿瘤，如非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等，化疗仍然是恶性肿瘤的主要治疗手段。然而，尽管大部分患者在治疗初期对化疗敏感，但由于原发性和获得性耐药，最终导致恶性肿瘤的耐药复发。耐药复发仍然是恶性肿瘤临床治疗的主要瓶颈之一。因此，寻找可以有效预测恶性肿瘤化疗敏感性的组织病理学标志物，以及新的治疗方案尤为重要。

Notch是重要的膜受体蛋白，通过与相邻细胞膜上的配体直接结合，响应细胞外的特定信号，开启细胞内信号连锁反应。Notch信号通路是一条保守的通路，在哺乳动物中包含了Notch1-4四个受体成员和DLL1，3，4以及JAG1，2五个配体成员。当与其配体结合后，Notch受体胞内段经过γ-分泌酶介导的切割，产生有活性的Notch胞内结构域(NICD)，活化的NICD易位至细胞核，最终激活Notch信号通路下游分子如Hes1的转录，进而在细胞分化、增殖、存活、细胞命运的决定及肿瘤的发生、发展中发挥重要功能。尽管针对Notch信号通路的多个抑制剂已经进入临床试验，但是结果显示单独用药对于多种类型肿瘤患者没有明显效果。

目前，对于Notch信号通路抑制剂是否能够有效提高肿瘤患者对微管蛋白抑制剂的化疗效果，鲜有报道。

发明内容

为了提高肿瘤患者，尤其是非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌患者的化疗敏感性，本发明提出一种Notch抑制剂和微管蛋白抑制剂(尤其是紫杉类药物)的联合治疗方案。同时，本发明还提出将Notch2、NICD2和Hes1作为肿瘤患者对化疗药物敏感性的分子标志物，可以用于预测肿瘤患者，尤其是非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌，对微管蛋白抑制剂的化疗敏感性，为临床医生快速准确了解患者对化疗药物的疗效，及时采取更具个体化的治疗方案，从而避免患者接受过度、无效的化疗。

为了达到上述目的，一方面，本发明提出一种药物组合物，包含Notch抑制剂和微管蛋白抑制剂。

在一些实施例中，所述Notch抑制剂为RO4929097、LY3039478、MRK-003、PF-03084014、BMS-906024中的一种或多种。

在一些实施例中，所述微管蛋白抑制剂为紫杉类药物，优选为紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨中的一种或多种。

在一些实施例中，所述Notch抑制剂和微管蛋白抑制剂的摩尔比为：200∶1-3∶10，例如100∶1、50∶1、10∶1或1∶1。

另一方面，本发明还提出一种所述药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

在一些实施例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌中的一种或多种。