[发明专利]5α-孕甾-18,20β-氧化-3α-醇及其制备方法

说明书

本发明提供了一种孕甾类化合物，名称为5α‑孕甾‑18,20β‑氧化‑3α‑醇，还提供了其制备方法。本发明具有如下技术效果：1)本发明的发明人意外地发现了新的能够抑制肿瘤性能的孕甾类化合物，特别是对肺癌细胞、卵巢癌细胞、胃癌细胞和乳腺癌高转移细胞具有较好的抑制效果，丰富了肿瘤药物的种类。2)本发明提供了孕甾类化合物的新合成方法，与现有孕甾类化合物的合成方法相比，技术路线比较缩短、合成方法简单可推广，反应条件容易控制，总收率提高，可以用于这类化合物的大量制备。

技术领域

本发明涉及孕甾类化合物、其制备方法及其应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

天然甾体化合物具有重要的生理活性，而通过对天然甾体化合物的改造和结构修饰往往能够获得具有独特生物活性的甾体化合物，在甾体骨架环上引入另一个环成五环甾体是天然甾体化合物结构修饰和改造的重要途径之一，越来越多的研究表明五环甾体及其衍生物具有潜在抗癌活性。药物构效关系表明内酯骨架在甾体母核的生物活性中起着重要作用。例如目前临床使用的氧甲氢龙(氧杂雄酮 Oxandrolone):作为雄性激素，主要作用为蛋白同化作用。用于治疗高胆固醇和三酸甘油酯症。也用于促进体重增加和缓解骨质疏松引起的骨质疼痛[J.E.Cabaj, D.Kairys,and T.R.Benson,Org.Process Res.Dev.2007,11,378.]。

近年来，研究发现含有多羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯的天然化合物具有重要的生物活性，如从柳珊瑚Isis hippuris分离到的5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物 (式1)具有抗癌活性[C.-H.Chao,L.-F.Huang,Y.-L.Yang,J.-H.Su,G.-H.Wang,M.Y. Chiang,Y.-C.Wu,C.-F.Dai,J.-H.Sheu,Polyoxygenated Steroids from the Gorgonian Isishippuris,J.Nat.Prod.2005,68,880-885.]。

而2011年，Phi等人从Kibatalia laurifolia的叶子中分离出的孕甾-18-羧酸-γ- 内酯衍生物(式2)，结构经NMR分析确证，毒性测试表明，此化合物对人口腔表皮样癌KB细胞的体外增殖表现出良好的抑制作用[T.D.Phi,V.C.Pham,H.D.T. Mai,M.Litaudon,F.Gueritte,V.H.Nguyen,V.M.Chau,Cytotoxic Steroidal Alkaloids from Kibatalialaurifolia J.Nat.Prod.2011,74(5),1236-1240.]。

同样许多5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯化合物也具有盐皮质激素的生理活性[J.F.Weet,G.R.Lenz,Mineralocorticoid Properties of Potential Metabolites of 18-Hydroxydeoxycorticosterone and 18-Hydroxy progesterone,J.Med.Chem.1985, 28,233-239.]。

而最近研究者从具有治疗利什曼病的Pentalinon andrieuxii根部提取物中分离到多羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯孕甾衍生物[A.Yam-Puc,L.Chee-Gonzalez,F.Escalante-Erosa,A,Arunachalampillai,O.F.Wendt,O.Sterner,G.Godoy-Hernandez,L.ManuelSteroids from the root extract of Pentalinonandrieuxii, Phytochemistry Letters 2012,5,45–48.]。

研究表明，在甾体刚性骨架上键链18-羧酸-γ-内酯结构单元对生物活性有着重要的作用，是一类新型的具有潜在抗癌活性的甾体衍生物。