[发明专利]多激酶抑制剂的新用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及多激酶抑制剂的新用途，具体涉及一种用于治疗胆道系统癌症的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型，包含其的药物组合物，使用其治疗胆道系统癌症的方法，其用于治疗胆道系统癌症的用途，及其在制备治疗胆道系统癌症的药物中的用途。所述通式中的各个变量如说明书中所定义。研究表明，通式(I)所述的多激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型对于胆道系统癌症具有治疗作用，特别是对于胆管癌具有显著的治疗作用，因而具有非常大的临床应用潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗胆道系统癌症的多激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型，包含其的药物组合物，使用其治疗胆道系统癌症的方法，其用于治疗胆道系统癌症的用途，及其在制备治疗胆道系统癌症的药物中的用途。

背景技术

胆道系统癌症(biliary tract cancer，BTC)是起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，在临床上相对罕见，发病率较低，但近年来有逐渐增长的趋势。其早期临床症状缺乏特异性，往往就诊时已为晚期。根据解剖学位置可将其区分为胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)和胆囊癌(gallbladder carcinoma，GBC)。

胆管癌(cholangiocarcinoma)是在胆道中形成的异质性强的恶性肿瘤，约占所有消化系统肿瘤的3％。根据病灶的解剖部位胆管癌可分为三种，包括肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCC)、肝门部胆管癌(perihilarcholangiocarcinom,pCC)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,dCC)。其中肝内胆管癌位于肝实质内，约占10％-20％，肝门部胆管癌和远端胆管癌均属于肝外胆管癌，约占胆管癌的80％(Rizvi,S.,Gores,G.J.(2013).Pathogenesis,Diagnosis,and Managementof Cholangiocarcinoma.Gastroenterology,145(6),1215–1229)。胆管癌的预后很差，患者早期没有明显临床症状，确诊时通常已经发生转移。由于胆管癌对化疗有显著抵抗性，化疗通常用于姑息治疗，一般有效的治疗手段是手术切除和/或肝移植。手术是可切除胆管癌的主要治疗方法，术后生存率主要取决于肿瘤边缘阴性、无血管浸润和淋巴转移以及足够的有功能的残余肝脏。由于大多数患者被诊断时已处于疾病晚期，因此复发很常见，在手术切除后的2-3年内复发率约为49％～64％。手术切除后五年存活率也很差，肝内胆管癌为22％～44％，肝门部胆管癌为11％～41％，远端胆管癌为27％～37％。由于局部肿瘤的浸润、腹膜或远处转移、缺乏胆道重建方案及预测术后残余肝脏不足等原因，只有不到1/3的患者具有可手术切除的机会。对于无法手术切除的胆管癌患者，另一种治疗选择是肝移植。但是肝移植对患者的选择标准十分苛刻且可用性有限，即使在可以接受肝移植的患者中，预后仍然很差且复发率高，存活率仅10％～25％。目前，对于不可切除或转移性肿瘤患者的首选治疗选择包括：1)临床试验；2)氟尿嘧啶为基础或吉西他滨为基础的化疗；或3)最佳支持治疗。

胆管癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。目前研究情况表明，胆管癌的发生和治疗可能与多种靶点相关。