[发明专利]一种苯并芳杂环化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种苯并芳杂环化合物及其应用，其结构式为本发明对PD‑1/PD‑L1信号通路具有显著抑制活性。

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种苯并芳杂环化合物及其应用。

背景技术

PD-1发现于凋亡T杂交瘤细胞中，因为它与细胞凋亡相关，所以命名为程序化细胞死亡-1(programmed death 1)。PD-1是有效的免疫抑制分子，在癌症和病毒感染等疾病中免疫特异性抗原T细胞起着关键作用。PD-1在各种免疫细胞中均有表达包括T淋巴细胞、 B淋巴细胞、自然杀伤T细胞和活化的单核细胞。然而，PD-1仅表达于活化的T淋巴细胞表面，不表达于静止的T细胞。因此，PD-1可以作为T细胞的激活标记。它内在的负反馈系统调节功能阻止了T细胞的激活，反过来降低自身免疫力，促进自我耐受。PD-1 是免疫球蛋白B7家族的一个268氨基酸残基的跨膜蛋白。主要包括含有蛋白可变区的胞外区和具有磷酸化作用位点胞内区。PD-1的胞外区结构可以特异性的识别其配体 PD-L1/PD-L2，并与之结合。进而募集相关信号以激活下游关键通路，导致T细胞减少或凋亡，使得免疫效应降低。

PD-1的天然配体有两个，分别为PD-L1和PD-L2。程序性死亡配体1(Programmeddeath ligand 1，PD-L1)是大小为40kDa的跨膜蛋白。经干扰素或其他炎症因子刺激后，可在肿瘤等组织中迅速上调^[26，27]。PD-1/PD-L1通路的激活，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增殖。除此之外，PD-L1抑制T细胞活性的另一机制是通过与CD80结合，从而抑制T细胞的激活。程序性死亡配体2(Programmed death ligand2，PD-L2)与PD-L1 共享37％的同源序列，主要在活化的NK细胞、DC细胞等细胞中表达上调。由于PD-L1 可以在多种肿瘤细胞中表达，而且PD-1/PD-L1的解离率高、半衰期短的特性使得 PD-1/PD-L1通路将会能成为一个很好的免疫治疗靶点。因此，PD-L1作为主要的配体，用于研究PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫治疗领域中的作用。

近年来，越来越多的针对PD-1/PD-L1通路的药物在全球范围内被批准上市，其适应症囊括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌以及膀胱癌等，而且随着研究的深入，其适应症的范围还在不断地扩增。

目前，PD-1/PD-L1抑制剂主要分为两类，一类为抗体药物，同时也是发展较快的一类，目前已有上市药物，如百时美施贵宝公司的Nivolumab(商品名：Opdivo)、默沙东公司的Pembrolizumab(商品名：Keytruda)、罗氏公司的Atezolizumab(商品名：Tecentriq)、默克/辉瑞公司的Avelumab(商品名：Bavencin)、阿斯利康公司的DuValumab(商品名：Imfinzi)以及赛诺菲/合生元公司的Cemiplimab(商品名：Libtayo)。这些抗体对黑色素瘤和非小细胞肺癌均表现出了较高的治疗指数。另一类药物为小分子抑制剂，此类药物的研究要晚于抗体药物，大部分处于临床前研究阶段，至今还没有药物上市。然而，基于抗体的免疫疗法也存在一些局限性，如不良药物动力学(组织/肿瘤普及率低，半衰期很长，存储和运输过程中的不稳定性，以及缺乏口服生物利用度)，免疫原性，只针对细胞外蛋白质或细胞表面蛋白质，细胞内目标效果差，生产困难成本高，产能低和剂型单一等。相比之下，针对上述问题，小分子肿瘤免疫试剂比治疗性抗体更有优势。例如，小分子肿瘤免疫药通常具有良好的口服生物利用度、高的组织和肿瘤穿透率、合理的半衰期等良好的药代动力学。此外，小分子药物生产工艺简单，成本低，剂型多样，增加了治疗的可及性。因此，开发PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有治疗性抗体的不足，提供一种苯并芳杂环化合物。

本发明的另一目的在于提供上述苯并芳杂环化合物的应用。

本发明的技术方案如下：

一种苯并芳杂环化合物，其结构式为其中，