[发明专利]一种贝壳杉烷化合物在治疗神经退行性疾病的药物应用

说明书

本发明是关于一种使用贝壳杉烷化合物在治疗和预防神经退行性疾病方面的应用，其结构式如图(I)所示。该类化合物可显著抑制星状细胞活化及小胶质细胞的免疫活化，脑缺血损伤导致的慢性免疫炎症反应。该类化合物可通过小胶质细胞/巨噬细胞活化来抑制神经退行性改变和其他相关疾病。其中：R1表示氢、羟基或烷氧基。R2表示羧基、羧酸盐、酰卤、醛基、羟基和可以水解生成羧基的酯基、丙烯酰胺基、酰基或醚键基团。R3、R4、R5、R6、R8表示氧、羟基、羟甲基和能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基。R7表示甲基、羟基，和能水解生成羟甲基的酯基或烷氧基。R9表示亚甲基或氧。

背景技术

神经退行性疾病是一类以大脑和脊髓中特定的神经元损伤或丢失为主要病理特征的疾病，神经退行性疾病包括脑缺血(CI)、脑损伤(BI)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)及认知记忆功能的衰退等。然而，超过30％的退行性疾病是由于缺血损伤导致的。神经退行性疾病的发病机制与急性慢性缺血损伤有关，涉及过氧化物的生成，激活炎症因子，大量细胞因子和趋化因子的释放，最终触发神经元损伤。慢性损伤是缺血后炎症反应，与星状细胞活化及小胶质细胞的免疫活化有关。目前，缺血性神经退行性疾病没有有效的药物。胆碱受体激动剂的副反应大，临床效果不佳。退行性疾病如帕金森病则主要以多巴胺药物缓解疾病的症状，缺乏有效的治疗药物。因此，开发有效的治疗神经退行性病变的药物是尚未满足的医学需求。

本发明证明了在脑缺血损伤导致的慢性免疫炎症反应大鼠中，化合物A具有抗星状细胞瘢痕组织形成的疗效。因此本发明公开了化合物A可用于防治神经退行性疾病、脑功能减退如阿尔茨海默病。反应性的星形胶质细胞增生是脑缺血/再灌注导致的慢性免疫炎症反应损伤晚期常见的病理过程，它可以进一步导致神经细胞的损伤。反应性的星形胶质细胞增生也可以见于神经退行性疾病如阿尔茨海默病。在另一个实施案例中，本发明揭示了化合物A是可以通过抑制星形胶质细胞增生，有效防止在晚期或长期的脑损伤损伤导致的慢性免疫炎症反应。

反应性的星形胶质细胞增生是脑缺血/再灌注损伤晚期常见的病理过程，它可以进一步导致神经细胞的损伤。反应性的星形胶质细胞增生也可以见于神经退行性疾病如阿尔茨海默病。在本发明中，对脑缺血/再灌注大鼠连续给予化合物A治疗7天，结果显示对晚期缺血复灌损伤有明显的保护作用。化合物A能显著减少缺血梗塞的面积，减少反应性星形胶质细胞增生，改善神经行为指数，增强细胞的存活率。脑缺血复灌后，单次使用和连续7天使用化合物A的效果显示，连续7天的的治疗效果明显优于单次治疗的效果。与模型组相比，在脑缺血/再灌注损伤大鼠中，化合物A连续治疗7天后，可显著地抑制活化星形胶质细胞的聚集。

化合物A是一种来自甜菊糖的贝叶烷二萜类化合物。甜菊糖是广为熟知的南美洲的传统药物，具有甜味以及对心血管系统的功效(Geuns JMC.Stevioside.Phytochemistry.2003；64(5):913-21)。研究表明，化合物A在心脏急性缺血再灌注损伤的模型大鼠中具有心脏保护作用和抗心律失常作用(Tan,US Patent,11/596,514,2006)。然而，化合物A对慢性退行性神经疾病相关作用尚缺乏报道，然而甜菊醇钠可以抑制小胶质细胞M1的极化。

在此发明中，我们首次提出结构式(I)的化合物A可抑制小胶质细胞M1的极化，避免小胶质细胞应激成为具有变形和吞噬能力的激活状态，用于治疗治疗和预防神经退行性疾病的药物。

发明内容

本发明揭示贝壳杉烷类化合物，如结构式(I)，用于治疗和预防神经退行性疾病的药物的效果。结构式(I)代表一类天然的、合成的或半合成的化合物。其中许多化合物已被公众所知(Kinghorn AD,2002,p86-137；Sinder BB et al.,1998；Chang FR et al.,1998；Hsu FL et al.,2002)。结构式(I)的化合物可能有一个或多个不对称中心，也有可能以不同的立体异构体存在。

其中

ii.R1:氢、羟基或烷氧基。