[发明专利]基于多正电荷蛋白的纳米药物系统、其制备方法及应用

说明书

本发明提供一种基于多正电荷蛋白的纳米药物系统，包括纳米蛋白复合物与包裹在纳米蛋白复合物中药物；所述纳米蛋白复合物由多正电荷蛋白与带负电荷的聚合物表面活性剂形成。与现有技术相比，本发明提供的纳米药物系统直接以多正电荷蛋白为核心，将带有负电荷的聚合物表面活性剂及药物结合在多正电荷蛋白上，得到具有高生物相容性的纳米药物系统，用于肿瘤治疗尤其是用于骨癌及其转移癌的治疗可使药物在体内缓慢释放，延长药效，并显著减少副作用，具有较好的医学前景。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，尤其涉及一种基于多正电荷蛋白的纳米药物系统、其制备方法及应用。

背景技术

骨肉瘤(osteosarcoma)是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，约占骨源性肿瘤的20％，发病的中位年龄为16岁，同时也是儿童和青少年的第二大肿瘤性死因。据统计，每年发病率约为5例/100万人，男性略高于女性。约80％～90％发生于生长迅速的长骨干骺端，其中，股骨远端和胫骨近端最为多见，其次是肱骨近端，其他部位如腓骨近端、髂骨、股骨近端等也可发生。并且骨肉瘤临床起病隐匿，最早出现的症状是局部疼痛，约80％患者就诊时就已经发生了微小肺转移，其中20％的患者在胸部CT检查时就能发现转移灶。随着手术方式的改进、化疗的规范化以及新的化疗药物的诞生，使得骨肉瘤的五年生存率提高到60％～70％，但出现肺转移的骨肉瘤患者五年生存率仍低于20％。

目前临床常用的骨肉瘤化疗药物有：阿霉素(Doxorubicin,DOX)、甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)、顺铂(Cisplatin,DDP)、异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)等。阿霉素作为经典骨肉瘤一线化疗的有效用药，在骨肉瘤化疗中起到基石的作用，但由于其累加剂量引起的心脏毒性限制了其在临床中的使用次数。由此，如何有效的减少或避免阿霉素引起的心脏毒性是现阶段亟待解决的临床问题。

阿霉素是蒽环类抗生素的代表，可以抑制细胞DNA复制，是一种泛癌种的化疗药。自1960年代应用于临床试验后，阿霉素为不计其数的患者带来了治疗的希望。阿霉素是骨肉瘤和软组织肉瘤化疗中的基石药物，临床上可单独或与其他药物联合用于治疗骨肉瘤和软组织肉瘤的一线化疗。但其剂量依赖性和累积毒性特征已经得到广泛证实，特别是在心脏组织中，这将阿霉素的最大终生累积剂量限制在550mg/m²。因此如何在提升疗效的同时减少化疗药物的不良反应，一直是研究者们进行研究与新药开发的重点。

恶性肿瘤的特征是肿瘤内血管过度生长和组织、细胞处于乏氧状态。在这种情况下，肿瘤细胞通过糖酵解途径获取能量，导致乳酸的大量产生和堆积，形成肿瘤的酸性微环境。Aldoxorubicin(ALDOXO，CAS No.:1361644-26-9)是阿霉素的白蛋白结合前药，可在酸性微环境中释放阿霉素。静脉给药后，Aldoxorubicin通过其酸敏感的N-ε-maleimidocaproic acid hydrazide linker以共价方式迅速结合循环白蛋白的半胱氨-34氨基酸，然后被转运到肿瘤的富含酸的环境中并积累，肿瘤的酸性微环境引起N-ε-maleimidocaproic acid hydrazide linker的裂解。因此，与同等剂量的阿霉素相比，Aldoxorubicin可以以更高的浓度被递送到肿瘤细胞周围部位，被释放并杀死肿瘤细胞，从而达到靶向化疗的目的。

目前，Aldoxorubicin用于治疗乳腺癌、大肠癌、软组织肉瘤及其它实体瘤、胶质母细胞瘤、卡波西肉瘤、胰腺癌及小细胞肺癌的临床实验都取得了不错的疗效。由美国CytRx公司发起的Aldoxorubicin治疗软组织肉瘤的Ⅲ期临床实验结果显示：Aldoxorubicin组中位无进展生存期为5.32个月，整体缓解率为37.5％；而其他常规标准化疗组的中位无进展生存期为2.96个月，整体缓解率为23.0％。这对于难治性软组织肉瘤来说，这样的疗效是具有突破性的。