[发明专利]卡马西平的清洁高效制备方法

说明书

本发明涉及卡马西平的清洁高效制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将亚氨基芪与尿素混合均匀后进行第一阶段固相加热熔融反应，继续升温进行第二阶段固相加热熔融反应，反应结束后，冷却至室温，粉碎、水洗、干燥后制得粗品卡马西平；将所述粗品卡马西平进行熔融结晶，制得纯化产品卡马西平；所述制备方法还包括在所述第一阶段固相加热熔融反应和所述第二阶段固相加热熔融反应的过程中进行超声波处理；所述第一阶段固相加热熔融反应的温度为133～140℃、反应时间为45～60min；所述第二阶段固相加热熔融反应的温度为140～150℃、反应时间为45～60min。本发明方法清洁、高效，卡马西平收率在90％以上。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及卡马西平的清洁高效制备方法。

背景技术

卡马西平(carbamazepine)，化学名5-甲酰胺-5H苯并[b,f]氮杂卓，CAS：298-46-4，结构式：

卡马西平临床适应症包括精神运动性发作、三叉神经痛、躁狂-抑郁症、中枢性部分性尿崩症、不宁腿综合征、偏侧面肌痉孪、酒精癖的戒断综合征、精神分裂症性情感性疾病、顽固性精神分裂症、与边缘系统功能障碍有关的失控综合征等等。

卡马西平的合成方法繁多，基本上采用亚氨基二苄为原料的合成方法中根据形成双键的反应是否含有卤素试剂可分为有卤卡马西平和无卤卡马西平，其中有卤卡马西平经过酰氯化、溴化脱氢和氨化制得，成本较低；无卤卡马西平先经过高温催化脱氢可得亚氨基芪，通过在5位上酰胺基制得，由于其产物中不含卤素杂质，质量较好，但制备成本较高。也有以二羧酸二苯胺为起始原料经过四步反应得到卡马西平，但收率较低约只有40％(现有工艺收率达70％以上)，还需柱层析，工艺复杂，工业化意义不大。

现有技术中报道了无卤卡马西平较为典型的制备方法：

方法一：1960年GEIGY专利中公开了将亚氨基芪溶于甲苯中，通光气，回流反应，制得5-甲酰氯亚氨芪(熔点168-169℃)，然后在乙醇中通氨气回流反应3h，冷却结晶、过滤、水洗去氯化铵得粗品，然后无水乙醇重结晶、苯重结晶制得精制卡马西平。采用苯重结晶不符合原料药的生产要求。

方法二：DSO Farmakhim专利中公开了将亚氨基芪在丙酮中于硫氰酸钠和苄氯进行回流反应4h，得5-(N-苯硫酰氯)亚氨基芪(收率75％)。上述产物在氢氧化钠水溶液中回流2h，得到卡马西平(收率81％)。两步收率60.8％。该方法收率较低。

方法三：1989年CIBA-GEIGY公司专利公开了亚氨基芪与异氰酸盐在三氯乙酸存在下一步制得卡马西平，收率为95％。

方法四：1998年印度MAX INDIA LIMITED公司专利公开了将亚氨基芪和尿素在冰醋酸中反应，硫酸做催化剂，一步制得卡马西平(熔点188-189℃)。该工艺避免了剧毒原料光气的施用，但尿素和冰醋酸用量大，三废多，收率在80％左右。

现有技术中合成卡马西平采用溶剂法，且所用溶剂及酰氯试剂繁多，但均需多种有毒的有机溶剂，还涉及中间体分离、提纯等，导致工业化生产时溶剂消耗更多、污染大。因此本发明试图寻找不采用溶剂而直接一步合成卡马西平的清洁高效制备方法。

发明内容

为了解决现有技术中大量采用溶剂及有毒试剂而产生的污染及制备过程复杂的技术问题，而提供卡马西平的清洁高效制备方法。本发明方法不采用溶剂及有毒试剂，以亚氨基芪为起始原料直接一步合成卡马西平，具有较高的收率。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

本发明卡马西平的清洁高效制备方法所涉及的反应方程式如下：