[发明专利]一种卡巴匹林钙的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中，形成溶液A，然后在0～4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃，pH为7～8.5，析出阿司匹林钙白色固体，反应完成后过滤，得到阿司匹林钙湿品；(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中，在30～35℃下反应2～2.5h，得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液；(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶，再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。本发明采用无水硝酸钙和乙醇胺制备卡巴匹林钙，保证反应体系无水引入，合成的卡巴匹林钙收率高，杂质少，含量高，可以达到99.3％以上。

技术领域

本发明涉及兽药制备领域，尤其涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。

背景技术

卡巴匹林钙为阿司匹林钙与尿素的络合物，代谢特点和药理作用与阿司匹林相同，具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是国家三类新兽药，是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药。该兽药具有水溶性好的特点，即可饮水又可拌料使用；该兽药使用后在动物体内无残留，因此无需休药期。卡巴匹林钙应用于畜禽养殖业，具有很好的市场前景。

目前，制备卡巴匹林钙的方法主要有以下几种：

将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中，加热搅拌至全部溶解，降温至0～5℃，通入氨气进行反应，反应液为中性后，升温至40～45℃，反应得卡巴匹林钙成品。该工艺存在问题为：氨气调节反应液pH，反应终点不易控制，氨气不足，阿司匹林反应不完全，氨气过量，卡巴匹林钙易水解，水杨酸含量偏高，影响产品纯度，而且氨气易挥发，污染环境严重，产品质量可控性差。

将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中，加热搅拌至全部溶解，降温至0～5℃，缓慢加入一定量的氨水，加完后升温反应得卡巴匹林钙成品。该工艺虽然解决了生产中反应终点不易控制，生产操作存在安全隐患问题，但氨水浓度一般为25～28％，剩余的72～75％为水，再加上四水硝酸钙中的水，该反应体系中甲醇或乙醇含量降低，因卡巴匹林钙极易溶于水，所以该工艺方法与无水乙醇溶剂相比，收率有一定程度降低。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，采用无水硝酸钙代替四水硝酸钙、采用乙醇胺替氨水，保证反应体系中无水引入，既有利于卡巴匹林钙收率的提高，又有利于醇溶剂浓度的稳定。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中，形成溶液A，然后在0～4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃，pH为7～8.5，析出阿司匹林钙白色固体，反应完成后过滤，得到阿司匹林钙湿品；

(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中，在30～35℃(例如，31℃、32℃、33℃、34℃)下反应2～2.5h(例如，2.1h、2.2h、2.3h、2.4h)，得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液；

(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶，再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，步骤(1)具体包括：将阿司匹林、硝酸钙加入醇溶剂中，在25～30℃(例如，26℃、27℃、28℃、29℃)下搅拌使其完全溶解，形成溶液A，然后将溶液A降温至0～4℃(例如，0.5℃、1℃、2℃、3℃、3.5℃)，向溶液A中缓慢滴加(缓慢滴加可以是以0.5-2mL/30s的速度滴加)乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃(例如，4.5℃、5.0℃、5.5℃、6.0℃、6.5℃)，pH为7～8.5(例如，7.2、7.5、8.0、8.2、8.4)，析出阿司匹林钙白色固体，经过滤除去清液，得到阿司匹林钙湿品。