[发明专利]一种合成西咪替丁的工艺

说明书

本发明提供了一种合成西咪替丁的工艺。所述工艺能够由4‑((2‑氨基乙基)硫代甲基)‑5‑甲基咪唑一步缩合得到西咪替丁，工艺过程十分简单，特别是与多步合成相比，大大简化了工艺流程，降低了成本；不使用氰胺基荒酸二甲酯，因此不会产生挥发性的甲硫醇，不发生恶臭问题，环保性和安全性大大提高。

技术领域

本发明涉及医化领域，具体地，本发明涉及一种合成西咪替丁的工艺。

背景技术

西咪替丁又名甲氰咪胍(Cimetidine，简称CIM)，为第一代H₂受体拮抗药，主要作用于胃壁细胞上的H₂受体，竞争性抑制组胺的作用，从而抑制胃酸分泌。西咪替丁可以抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素所引起的胃酸分泌，对胆盐、乙醇等刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对非甾体抗炎药所致的胃黏膜损伤、应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效可透过血脑屏障。

西咪替丁上市的时间较早，因此已针对性地开发了大量合成方法，其中有条工艺路线是以4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑作为中间体进一步缩合氰胺类化合物。例如，US4328349、CN101838241A等均公开了4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与氰胺基荒酸二甲酯反应形成缩合物，再与甲胺反应生成西咪替丁的工艺路线，但方案在缩合物生成和胺化时都产生大量易挥发、有毒、具有恶臭的甲硫醇，对环境和造成严重污染。CN104557720A虽然采用了氰胺基碳酸二酯代替氰胺基荒酸二甲酯，但氰胺基碳酸二酯需要由氨基氰与原碳酸四酯缩合制备，产率并不高，并且在4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与氰胺基荒酸二甲酯缩合后，同样需要再与甲胺反应才能才到西咪替丁，反应路线较长，总收率不高。GB2111044先将氰胺基碳酸二酯与甲胺进行缩合，然后再与4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑反应，虽然改变了反应顺序，但并没有克服反应路线长、总收率不高的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种由4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑一步缩合得到西咪替丁的新工艺，所述工艺不仅避免了甲硫醇的产生，还减少了反应步骤，提高了产率，适宜在工业化生产西咪替丁中使用。

为了解决该问题，本发明提供了一种合成西咪替丁的工艺，所述工艺包括：

式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑与式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯在催化剂、配体的存在下转化为西咪替丁。

优选地，所述催化剂包括CuI、Cu₂O中的至少一种。

优选地，所述配体包括三苯基膦。

优选地，所述式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯的摩尔比为：1：1-1.2：1-1.2，优选1：1-1.1：1-1.1，更优选1：1-1.05：1-1.05。催化剂的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的0.1-10％，优选0.5-8％，进一步优选1-5％。配体的用量为式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑摩尔量的1-30％，优选3-20％，进一步优选5-10％。

优选地，所述反应的溶剂包括乙醇、乙腈、甲苯、DMSO、DMF、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。

优选地，所述反应的反应温度为60-120℃，优选70-115℃，优选在溶剂的回流温度下进行。反应时间为1-20h，优选为2-15h，进一步优选为3-12h。

优选地，所述反应包括将式1的4-((2-氨基乙基)硫代甲基)-5-甲基咪唑、式2的氨基氰、式3的异氰酸甲酯、催化剂、配体、溶剂搅拌混合，然后加热至60-120℃反应1-20h；反应结束后，使反应液自然冷却至室温，用酸性水溶液洗涤，再用盐水溶液和水洗涤，油相干燥后减压蒸除溶剂，残余物用柱色谱层析分离，得到西咪替丁。