[发明专利]溶瘤病毒VG161或与吉西他滨以及白蛋白紫杉醇联合在制备治疗胰腺癌药物中的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，提供了溶瘤病毒VG161在制备治疗胰腺癌药物中的用途，还提供了溶瘤病毒VG161联合吉西他滨以及白蛋白紫杉醇在制备治疗胰腺癌药物组中的用途。进一步，本发明还提供了治疗胰腺癌的药物组合物，由溶瘤病毒VG161以及药学上可接受的辅料组成；同时提供了治疗胰腺癌的药物组，包括先遣药物以及后续药物，先遣药物由溶瘤病毒VG161以及药学上可接受的辅料组成，后续药物由吉西他滨以及白蛋白紫杉醇组成。通过体外细胞试验，VG161单药可有效对胰腺癌细胞进行杀伤，通过小鼠体内实验，VG161单药可有效治疗胰腺癌小鼠模型中的移植瘤；而VG161与GEM+Nab‑PTX方案联用后，治疗效果进一步增加。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及溶瘤病毒VG161在制备治疗胰腺癌药物中的用途，尤其涉及其与吉西他滨以及白蛋白紫杉醇联合在制备治疗胰腺癌药物中的用途。

背景技术

截至目前，世界范围内进入各期临床试验研究阶段的溶瘤病毒产品近30个。其中，全球首个获批上市的溶瘤病毒药物H101(安科瑞)于2005年通过了中国国家食品药品监督管理总局的批准。而直至2015年，时隔10年后，表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的溶瘤病毒药物(T-Vec)才在美国上市，成为第二款上市的溶瘤病毒产品。然而，以上产品并不携带或只携带了一个武装基因GM-CSF。近年来的研究表明，GM-CSF不但可以诱导肿瘤组织的髓源性抑制细胞，抑制T细胞功能，还是构成肿瘤免疫逃逸的重要因素。而在T-vec联合Keytruda的I期临床研究中，T-vec注射后肿瘤组织中的Treg有上升趋势。可见，单纯表达GM-CSF并不是最佳策略。

单纯疱疹病毒是目前研究最多且抗肿瘤作用最好的溶瘤病毒之一。除去已批准上市的T-Vec外，目前有近十个单纯疱疹溶瘤病毒进入临床研究阶段，汇总结果见表1：

表1单纯疱疹病毒临床试验情况

值得注意的是，以上病毒中除M032表达白细胞介素(Interleukin，IL)-12，T3011表达IL-12和PD-L1单抗外，均不携带或只携带一个GM-CSF基因，属于老一代溶瘤病毒。目前，国内从事单纯疱疹溶瘤病毒研发的机构主要有北京奥源和力(OrienX010)、武汉滨会(OH2)和深圳市亦诺微(T3011)。

随着抗肿瘤免疫学、病毒学和分子生物学的不断发展，以表达多个免疫刺激因子为特点的新一代溶瘤病毒正在不断涌现，是当今溶瘤病毒领域的发展趋势之一。

人体的抗肿瘤免疫主要由获得性免疫和固有免疫两大部分组成。在机体获得性免疫应答中，免疫系统可形成一个杀伤肿瘤细胞的癌症-免疫环(Cancer-immunity cycle，CIC)。在此过程中，一旦肿瘤细胞被杀死，相关抗原被释放，循环又将重新开始，进一步加强免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤。如果CIC中任何一个环节出现问题，都将导致这个循环的中断，从而削弱机体免疫系统的抗肿瘤免疫应答，使肿瘤发生免疫逃逸。一个理想的抗肿瘤免疫治疗药物最好能够作用到上述所有步骤，打通所有环节，最大限度发挥抗肿瘤作用。现有的研究表明，溶瘤病毒本身会对CIC中的抗原释放、吸引T细胞浸润到肿瘤中以及加强T细胞对肿瘤细胞识别等几个步骤有促进作用，但无法完全覆盖。此外，机体抗肿瘤免疫的另一个重要组成部分是以NK细胞和巨噬细胞为主的固有免疫功能，也是设计抗肿瘤免疫药物需要考虑的一个重要方面。