[发明专利]一种2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯后，在强碱二异丙基氨基锂的作用下和不同取代苄基溴反应，得到2‑取代一枝蒿酮酸甲酯衍生物，然后在氢氧化锂条件下脱甲酯，得到2‑取代一枝蒿酮酸衍生物，然后在碱性条件下，与3‑(对氟苯基)‑5‑氨甲基异噁唑反应得到2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。并对所获得的2‑取代一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物进行了抗甲型流感病毒（H1N1,N3N2）活性测试。实验结果表明：所述的衍生物中5f、5g、5h、5k、5l、5m、5q、5r、5s和5u在制备抗甲型流感病毒H1N1药物中的用途；衍生物中5a、5b、5c、5f、5g、5i、5k、5l、5m、5n、5o、5p、5q和5v在制备抗甲型流感病毒H3N2药物中的用途。

技术领域

本发明涉及从新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的一系列2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，经活性检测发现部分化合物具有抗甲型流感病毒(H1N1和H3N2)感染的药物用途。

背景技术

菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方制剂已经上市。由新疆银朵兰维药股份有限公司生产的复方一枝蒿颗粒(国药准字Z20026711)主要用于解毒利咽，感冒，发烧，咽喉肿痛。其成份主要为一枝蒿，大青叶，板蓝根。

一枝蒿酮酸(Rupestonic acid)是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本课题组率先对其进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

中国专利[CN201110213499.0]一种合成一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物的方法，此类衍生物中N-[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲基-一枝蒿酮酸酰胺(CAM106)具有较好的抗甲型流感病毒感染的药物用途，其结构式为：

在此基础上进一步研究表明化合物CAM106具有广谱的抗流感病毒活性和独特的抗流感病毒作用机制，通过上调宿主细胞的血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1)而发挥作用，其抗流感作用不仅与抗炎抗氧化有关，而且显示了对先天免疫应答的调节作用。

卤代芳环是一类具有广泛生物活性的分子结构，在药物分子中引入卤代芳环可以改变药物分子与受体结合的性质。中国专利[CN 201710377511.9]一种合成2-取代一枝蒿酮酸甲酯类衍生物的方法，此类衍生物中部分化合物具有抗甲、乙型流感病毒感染的药物用途。

本发明将卤代芳环引入到一枝蒿酮酸异噁唑酰胺分子中，合成了一系列2-取代的一枝蒿酮酸异噁唑酰胺类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。

参考文献：

赵江瑜,阿吉艾克拜尔·艾萨.有机化学,2012,2:333-337.

阿吉艾克拜尔·艾萨,赵江瑜.CN201110213499.0.

Ma L.L.,Wang H.Q.,Wu P.,et al.Free Radic.Bio.Med.,2016,96:347-361.

黄国正，王新诚，赵江瑜,阿吉艾克拜尔·艾萨.CN 201710377511.9

Obul M.,Wang X.C.,Zhao J.Y.,et al.Mol.Divers.,2019,23:1-9.

发明内容