[发明专利]一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用。将帕立骨化醇和聚合物的混合物与其他药用辅料混合，制备得到所述固体组合物；其中，所述帕立骨化醇和聚合物的混合物通过热熔挤出制备得到。在所述固体组合物中，帕立骨化醇以无定形态存在，药物溶常迅速，且稳定性良好。本发明还提供了包含所述固体组合物的口服制剂，所述口服制剂制备工艺简单，不使用任何有机溶剂，溶出非常迅速，在合适的包装条件下，稳定性好。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种帕立骨化醇固体组合物及其制备方法和应用。

背景技术

帕立骨化醇分子式C₂₇H₄₄O₃，分子量为416.636，结构式如下所示：

帕立骨化醇为白色粉末，在水中不溶，在多数极性溶剂中可溶，如：乙醚、甲醇、乙醇等。帕立骨化醇对pH、氧气较为敏感，但对温度不敏感。

帕立骨化醇最早是由ABBVIE(雅培)研发，其注射制剂于1998年4月17日在美国上市，2005年FDA批准帕立骨化醇软胶囊上市，商品名为Zemplar，规格为1μg、2μg和4μg。目前帕立骨化醇软胶囊在英国、瑞士等国家均有上市。帕立骨化醇是一种人工合成的具有生物活性的维生素D类似物，对骨化三醇侧链(D2)和A环(19-nor)进行修饰。临床前研究及体外试验研究显示，帕立骨化醇需通过与维生素D受体(VDR)结合，引发维生素D反应通路的选择活化产生生物学作用。维生素D与帕立骨化醇可以通过抑制甲状旁腺激素(PTH)的合成与分泌，降低PTH水平。

目前上市的帕立骨化醇的软胶囊和注射液这两种剂型中均含有大量的有机溶剂和/或含有抗氧剂等，处方及工艺复杂，且制剂的稳定性差，比如软胶囊剂在储存过程中胶囊壳对环境要求较高，干燥条件下，囊壳失水老化，影响崩解时间；湿度较大时，囊壳吸水粘连，影响服药时制剂的完整性。注射剂存在给药不方便，需在医护人员看护下进行给药。另外，制剂中的有机溶剂会带来血管刺激性等副作用。由于帕立骨化醇本身的不稳定的性质及其吸湿性，因此，采用常规的方法很难得到其口服制剂。

专利文献CN110974797A中公开了一种帕立骨化醇肠溶胶囊的制备方法，制备方法中指出帕立骨化醇原料药与填充剂均匀混合，但处方中原料药与填充剂的比例为0.00002％:(55-65)％，两者用量悬殊巨大，即便采用等量递加的方法，原料药的混合均匀度仍是难以控制的问题，且制备工艺复杂。专利文献CN104162168B中公开了一种采用环糊精包合和冷冻干燥联合的帕立骨化醇的药物组合物的制备方法，将原料药帕立骨化醇加入环糊精水溶液中，搅拌至溶液澄清透明，形成帕立骨化醇环糊精包合物，加入稳定剂(骨架材料)后置于冻干机中冷冻干燥，将冻干混合物粉碎后加入其他辅料干法制粒，将混合物料置于真空干燥后再压片、包装。此方法虽然克服了主药帕立骨化醇极易吸湿、稳定性极差、难以制备成口服制剂的缺点，但制备过程中需要冷冻干燥，耗时长，且冻干后还需要干法制粒，整个制备工艺复杂。

发明内容

为改善现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种帕立骨化醇的固体组合物，所述固体组合物包括：活性成分帕立骨化醇和药用辅料，所述药用辅料中至少含有聚合物。

根据本发明的实施方案，所述聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和羟丙基纤维素(HPC)中的一种、两种或三种的混合物；优选为聚乙烯醇。

例如，所述聚合物为重均相对分子质量低于50000的聚乙烯醇，示例性选自如下型号的聚乙烯醇：PVA 4-88和/或PVA 5-88。

又如，所述聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可以为