[发明专利]一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法

说明书

本发明公开了一种手性α‑羟基‑β‑酮酸酯类化合物的不对称合成方法，涉及催化合成技术领域，包括如下制备步骤：将β‑酮酸酯类化合物置于有机溶剂中，加入手性络合物催化剂和光敏剂，以可见光为驱动力，以氧气作为氧化剂进行不对称α‑羟基化反应，反应结束后反应液经后处理制备得到手性α‑羟基‑β‑酮酸酯类化合物；本发明合成方法高效温和，收率高、绿色环保、不对称选择性好、反应底物范围广泛，且光敏剂催化量极低，同时制备得到的产物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及催化合成技术领域，尤其涉及一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法。

背景技术

β-酮酸酯的不对称α-羟基化的有效方法的开发具有非常重要的意义，因为这些骨架存在于许多生物活性分子、药物以及农药分子中，如：Kjellmanianone，Vindoline，HamigeranA和Indoxacarb，如下所示：

由于其巨大的应用潜力，在过去的几十年中，α-羟基β-酮酸酯的合成引起了相当大的关注。通常，β-酮酸酯进行不对称α-羟基化反应所需要的氧源基本上是恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物。例如，专利CN105521826B和专利CN101844980B公开的手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物合成方法中，用到的氧化剂为过氧化氢、过氧化尿素、叔丁基过氧化氢等有机过氧化物，然而使用该恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物等氧源不利于绿色环保、原子经济型较低，同时催化效率较低。

发明内容

本发明是为了克服目前现有技术手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物合成方法中，使用该恶唑烷、亚硝基苯和有机过氧化物等氧源不利于绿色环保、原子经济型较低，同时催化效率较低等问题，提出了一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的不对称合成方法，包括如下制备步骤：

将β-酮酸酯类化合物置于有机溶剂中，加入手性络合物催化剂和光敏剂，以可见光为驱动力，以氧气作为氧化剂进行不对称α-羟基化反应，反应结束后反应液经后处理制备得到手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物；

所述β-酮酸酯类化合物如式(I)所示：

制备得到的手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物如式(II)所示：

式(I)或式(II)中，

R₁为H、氟、氯、溴原子取代基、甲基或甲氧基；

R₂为金刚烷基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；

所述手性络合物催化剂包括式(III)或式(IV)或式(V)所示手性噁唑啉配体与镍盐形成的手性络合物：

式(III)或式(IV)或式(V)中，标有*的碳原子为手性碳原子；

R₃、R₄为氢、异丙基、叔丁基、苯基或苄基；

R₅、R₆为异丙基、叔丁基、苯基或苄基。

本发明采用β-酮酸酯类化合物为原料，用可见光为驱动力，在氧气环境中，以手性噁唑啉配体与镍盐形成的手性络合物催化剂，在均相条件下进行不对称α-羟基化反应，并进行后处理制备得到手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物，该制备方法利用三线态氧分子在光照与光敏剂作用下生成的氧化性更强的单线态氧作为绿色氧源，基于手性双噁唑啉配体镍盐络合物对β-酮酸酯类化合物优越的手性诱导作用及其在氧化过程中与单线态氧的高效协同作用，来实现手性α-羟基-β-酮酸酯类化合物的高效不对称催化制备。

本发明合成方法高效温和，收率高、绿色环保、不对称选择性好、反应底物范围广泛，同时制备得到的产物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，具有重要的应用价值。