[发明专利]一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸的制备方法。所述制备方法包括：在极性溶剂和水的混合溶液中，加入N‑甲基‑L/D‑亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，进行反应，得到N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸。所述制备方法可以获得高手性纯度、高化学纯度和高收率的N‑三甲基硅乙氧羰基‑N‑甲基‑L/D‑亮氨酸，手性纯度和化学纯度可达到99％以上，收率可达60％以上，且过程简单、条件温和，适宜应用于大规模工业生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法。

背景技术

光学纯N-甲基亮氨酸及其衍生物是许多具有生物活性的含肽天然产物的重要组成部分，其中的N-甲基结构，能够显著增强其生物活性，同时，N-甲基亮氨酸及其多肽类似物对于蛋白酶具有更强的抗降解性，因此，N-甲基亮氨酸及其多肽类似物被广泛应用于制备多肽药物。

化学合成中常需对N-甲基亮氨酸添加保护以保护其N-甲基结构，进行后续的合成过程，因此，具有保护基的N-甲基亮氨酸作为许多药物研发理想的构建模块和合成单元有着巨大的市场需求。

CN102329376A公开了环(苯丙氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰-N-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法与应用，该方案中使用二碳酸二叔丁酯作为保护基，经过亮氨酸保护、氮甲基化、苯丙酸保护、二肽叔丁基氧羰基-N-甲基亮氨酰-亮氨酸苄酯缩合和三肽丁基氧羰基苯丙氨酰-N-甲基-亮氨酰-亮氨酸苄酯缩合等步骤，将二肽和三肽缩合反应得到保护的线型五肽，该线型五肽再分别脱除两端保护基，经环合试剂关环即得到产品，但该方法中使用二碳酸二叔丁酯(Boc)作为保护基，Boc与常用的保护基Cbz、Fmoc和Alloc等具有在对酸或碱性条件下不稳定的缺点，限制了应用范围。

三甲基硅乙氧羰基作为一种特殊的氨基酸保护基，在酸、大部分碱及贵金属催化等条件下均稳定，因此，三甲基硅乙氧羰基保护的氨基酸在多肽药物合成中有着独特的应用优势，但目前仍较难实现经济、高效地合成高手性纯度三甲基硅乙氧羰基保护的氨基酸。

综上所述，提供一种简便、经济且适合于大规模制备的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，对于药物研发领域具有重要意义。

发明内容

针对现有技术不足和实际需求，本发明提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法能够获得高手性纯度、化学纯度的N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸，反应温度温和，工艺简便、经济且适合于大规模生产。

为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的制备方法，所述制备方法包括：

在极性溶剂和水的混合溶液中，加入N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂和碱，进行反应，得到N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸。

本发明中，所述制备方法采用N-甲基-L/D-亮氨酸盐酸盐、三甲基硅乙氧羰基保护基试剂，在碱性条件下，氨基酸上的氮原子通过亲核进攻三甲基硅乙氧羰基保护基试剂上正电性碳原子，从而实现了高效制备N-三甲基硅乙氧羰基-N-甲基-L/D-亮氨酸的效果。

优选地，所述混合溶液的用量为所述N-甲基-L/D-亮氨酸质量的3～20倍，包括但不限于4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、10倍、12倍、14倍、16倍、18倍或19倍。

优选地，所述极性溶剂和水的体积比为(0.2～2):1，包括但不限于0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、1:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1。