[发明专利]一种抗阿尔兹海默症的肽类-金属-药物自组装纳米颗粒的制备及其应用

说明书

本发明公开了一种抗阿尔兹海默症的肽类‑金属‑药物自组装纳米颗粒的制备及其应用，属于纳米材料制备和生物医学应用领域。所述肽类‑金属‑药物纳米颗粒，是由配位作用协同疏水作用作为驱动力通过自组装方式制备获得。本发明所述的肽类‑金属‑药物自组装纳米颗粒具有制备过程简单、粒径及电位可控、水溶性好、药物负载率高、生物相亲性好且生物可降解等优点。本发明所述的自组装纳米颗粒在低剂量浓度时即展现出对Aβ蛋白纤维化显著的抑制与降解效果、优异的ROS清除能力以及β‑分泌酶的活性抑制等功能，因此，该肽类‑金属‑药物自组装纳米颗粒具有作为多靶点、多通路治疗阿尔兹海默病药物的巨大潜力。

技术领域

本发明属于纳米材料制备和生物医学应用领域，具体涉及一种肽类-金属-药物自组装纳米颗粒的制备及其应用，该自组装纳米颗粒在低浓度时即可对Aβ蛋白纤维化有显著的抑制与降解效果、优异的ROS清除能力以及β-分泌酶的活性抑制等功能。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，简称AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经退行性病变，该病患者后期可能出现严重的记忆力丧失，精神状态不稳定，生活不能自理等症状，为患者个人、家属以及社会带来严重的危害和负担。目前AD是世界卫生组织验证的21 世纪五大重点防治疾病之一，因此， 对AD的治疗研究已成为现代医学中最具挑战性的科技研究前沿。回顾过去的药物研发历程，采用单一靶点针对AD发病的某一诱导因素进行治疗难以收获理想的结果，均无法在临床实验上收获很好的疗效。大量研究表明，Aβ蛋白的纤维化过程与脑部ROS的过量产生以及Tau蛋白过度磷酸化，存在着相互促进或互相关联的特征，这也促使AD的治疗策略逐步由单一化治疗转向多靶点治疗。因此，研发一种药物能够同时具备Aβ蛋白纤维化的抑制与降解、ROS的清除以及β-分泌酶的活性抑制等功能，即具备多靶点多通路的治疗效果，在AD药物研发中具有重要意义和价值。

以槲皮素（Quercetin，简称Que)为代表的黄酮类药物和以姜黄素（Curcumin，简称Cur）为代表的多酚类药物，是从植物提取的天然药物，具有十分优异的ROS清除性能，且在抗炎症、抗菌、防止糖尿病并发症等方面具有较强的生物活性。此外，该类药物还具有抑制Aβ蛋白纤维化，Tau蛋白过度磷酸化的功能，并在人体内有多条生物活性通路，能够调节人体代谢，常被用来预防多种神经退行性疾病，尤其是在AD治疗方面也被广泛研究，是一类天然的抗AD多靶点多功能治疗药物。但是该类药物都具有水溶性极差，易氧化，易降解，血脑屏障通透性差等缺陷，导致其生物利用度极低，在AD治疗方面疗效甚微。

发明内容

根据现有药物所存在的弊端和药物的研发需求，本发明旨在提供一种抗阿尔兹海默症的肽类-金属-药物自组装纳米颗粒的制备及其应用，属于纳米材料制备和生物医学领域。

一方面，本发明提供一种抗阿尔兹海默症（AD）的肽类-金属-药物自组装纳米颗粒的应用，这种纳米颗粒能够同时具备Aβ蛋白纤维化的抑制与降解、活性氧（ROS）的清除能力以及β-分泌酶的活性抑制等功能，即可起到多靶点、多通路抑制AD相关致病因素的作用。

本发明利用以槲皮素为代表的黄酮类药物和以姜黄素为代表的多酚类药物易与金属离子配位的特性，利用Fmoc基团保护的单肽和双肽与金属离子的配位特性对其进行调节，利用疏水作用、静电作用、π-π堆叠等作用实现三元体系的自组装过程，合成出一种具有粒径大小可控、表面电荷数可控、稳定性高、水溶性好的纳米颗粒。由于参与组装的三种原料在人体内均可实现生物代谢，因此该纳米颗粒具备生物相亲性好且生物可降解的优点。更重要的是，该纳米颗粒以药物作为自组装的基本单元能够实现药物的高效负载，组装后依然保有药物活性。同时，金属与药物的配位作用增强了药物的稳定性、抗氧化性以及水溶性，可有效改善药物的性能。最后，小分子药物参与组装形成的纳米颗粒，能够一定程度上突破血脑屏障，可实现药物在脑部的有效积累。

另一方面，本发明提供了抗阿尔兹海默症的肽类-金属-药物自组装多靶点纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：

1）将有Fmoc基团保护的单肽和双肽充分溶解到Tris-HCl或NaOH水溶液中。