[发明专利]一种S1P抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种S1P抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用，S1P抑制剂通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，防止多巴胺能神经元丢失和神经炎症联级反应的发生；并通过保护多巴胺能神经元、增加酪氨酸羟化酶恢复多巴胺的正常分泌水平，从而改善运动性症状和非运动性症状，具有制备治疗神经退行性疾病药物的潜能。

技术领域

本发明属于治疗神经退行性疾病药物领域，尤其涉及一种S1P抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

背景技术

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是第二大常见的神经退行性疾病，PD的主要临床病理特征是黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的丢失和以α-突触核蛋白为主要成分的路易氏小体的存在。PD的临床表现一般分为运动性症状和非运动性症状，运动性症状包括静止性震颤，肌肉僵直，运动迟缓，慌张步态等，同时非运动性症状表现出嗅觉异常、精神认知障碍、抑郁和胃肠功能障碍等。

目前对于PD的治疗，临床上主要使用多巴胺制剂、抑制多巴胺降解药物或多巴胺受体激动剂使脑内多巴胺相对增多，但均只能暂时缓解症状，不能延缓多巴胺能神经元的退化。随着服药时间延长，药物有效率下降同时也加重相关脏器的毒副作用。因此探索新的治疗靶点和替代疗法，寻找新的非多巴胺能的药物已经成为治疗PD的研究热点。

已有文献报道在MPTP（1-甲基-4-苯基-l、2、3、6-四氢吡啶）诱导的PD模型小鼠的黑质中小胶质细胞活化明显增强，小胶质细胞激活和神经炎症的关联可能是帕金森病多巴胺能神经元丢失的关键调节因子。因此，可以从抑制小胶质细胞激活、防止多巴胺能神经元丢失的通路探索非多巴胺能的药物。S1P抑制剂已被用作治疗多发性硬化症的药物，关于其在血管类疾病中的作用也有所报道，而作为制备治疗帕金森病药物的应用还未被报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种S1P抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用，用于防止多巴胺能神经元丢失和神经炎症联级反应的发生，并改善运动性症状和非运动性症状。

本发明通过以下技术方案实现：一种S1P抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

优选的，所述S1P抑制剂通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，防止多巴胺能神经元丢失和神经炎症联级反应的发生。

优选的，所述S1P抑制剂通过保护多巴胺能神经元、增加酪氨酸羟化酶恢复多巴胺的正常分泌水平，从而改善运动性症状和非运动性症状。

优选的，所述S1P抑制剂为PF429242（4-[(二乙基氨基)甲基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N-(3R)-3-吡咯烷基苯甲酰胺），结构式如下：

。

优选的，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病或帕金森病。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明将S1P抑制剂应用于制备治疗神经退行性疾病药物，通过保护多巴胺能神经元、增加酪氨酸羟化酶恢复多巴胺的正常分泌水平，克服多巴胺类药物不能延缓多巴胺能神经元的退化的问题；并通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，防止多巴胺能神经元丢失和神经炎症联级反应的发生，进一步保护多巴胺能神经元，具有制备治疗神经退行性疾病帕金森病药物的潜能。

附图说明

图1为实施例1中MPP⁺和PF429242浓度对SH-SY5Y细胞吸光度的影响；

图2为实施例2中Control、MPTP、MPTP+Saline、MPTP+PF429242组转棒试验结果；

图3为实施例2中Control、MPTP、MPTP+Saline、MPTP+PF429242组平衡木实验结果；