[发明专利]一种异丁酰乙酸甲酯的合成方法

说明书

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种异丁酰乙酸甲酯的合成方法，在反应溶剂中，在碱催化剂存在下，乙腈和异丁酰氯反应制备异丁酰乙酸甲酯，用盐酸调节PH值到1，加入甲醇，经水解酯化反应后，取有机相通过常压蒸馏和减压蒸馏分离产物。本发明异丁酰乙酸甲酯的合成方法中所使用的原料乙腈更加便宜，且沸点低，易于与产物分离，反应结束后仅通过减压蒸馏的方式就可以实现产物纯化，能耗低。

技术领域

本发明属于医药制备技术领域，具体涉及一种异丁酰乙酸甲酯的合成方法。

背景技术

随着全球经济迅猛发展，人类生活方式的变化，在高血压、高血脂、高血糖的影响下，动脉粥样硬化等心血管疾病的发展态势在人群中日益凸显。在心脑血管疾病的治疗药物中，阿伐他汀是目前最有效的他汀类调血脂药，具有最大降低低密度脂蛋白(LDL－C)的作用和最强的降低甘油三酯作用，并能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDI－C)水平，是唯一被证明能够减少心血管事件优于血管重建术的他汀类药物。异丁酰乙酸甲酯是合成阿托伐他汀的关键中间体，具有不可替代性。

传统工艺异丁酰乙酸甲酯的合成使用乙酰乙酸甲酯与异丁酰氯反应。由于产物异丁酰乙酸甲酯与原料乙酰乙酸甲酯的沸点相近，导致产物分离困难，必须经过精馏才能得到纯度较高的异丁酰乙酸甲酯，因此导致三废高，环保压力大，能耗高。所以，开发一种收率高以及后处理简单的异丁酰乙酸甲酯的制备方法是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率且后处理简单的异丁酰乙酸甲酯的合成方法。

本发明异丁酰乙酸甲酯的合成方法，在反应溶剂中，在碱催化剂存在下，乙腈和异丁酰氯反应制备异丁酰乙酸甲酯，用盐酸调节PH值到1，加入甲醇，经水解酯化反应后，取有机相通过常压蒸馏和减压蒸馏分离产物。

乙腈和异丁酰氯的摩尔比为(1-2):(1-3)。

所述的碱催化剂为甲醇钠、氨基钠、氢化钠中的一种。

所述的反应溶剂为邻二甲苯、对二甲苯、均三甲苯，四氢呋喃中的一种。

乙腈和异丁酰氯反应制备异丁酰乙酸甲酯的过程中，反应温度为80-120℃，反应时间为10-48h。

所述碱催化剂的用量为乙腈摩尔量的1.1-2倍。

所述的有机溶剂的用量为异丁酰氯质量的2-6倍。

所述甲醇的用量为异丁酰氯的摩尔量的0.8-2倍。

水解酯化反应的温度为40-120℃，反应时间为8-15h。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：本发明异丁酰乙酸甲酯的合成方法中所使用的原料乙腈更加便宜，且沸点低，易于与产物分离，反应结束后仅通过减压蒸馏的方式就可以实现产物纯化，能耗低。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明异丁酰乙酸甲酯的合成方法，催化反应在容积为500mL的两口烧瓶中进行，配有机械搅拌器。催化试验的步骤如下：将100mmol乙腈和120mmol的甲醇钠以及8.21g对二甲苯投入烧瓶中，反应温度升至80℃，开启机械搅拌，慢慢滴加120mmol的异丁酰氯，滴加时间为2h。反应10h后，用1.5mol/L的盐酸调节pH＝1，加入100mmol甲醇，在40℃，反应8h，反应完成后分层，有机层用水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗至pH＝6.5-7.5及料液干净透明。先常压后减压浓缩，浓缩完毕，得产物异丁酰乙酸甲酯，产物收率为80％，纯度99％。

实施例2