[发明专利]PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了PARP‑1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途。本发明的单一活性成分即可发挥对PARP‑1和PI3K双重抑制作用，降低用药剂量，提高治疗效果，减少毒副作用；对PARP‑1和PI3K双重抑制作用显著，每个靶点的IC₅₀值均不超过1.0μM，其作为活性成分的药物可用于治疗与PARP‑1和/或PI3K相关的多种癌症或肿瘤。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类PARP-1和PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐、制备方法与用途。

技术背景

聚腺苷二磷酸核糖转移酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1)抑制剂的主要作用机制是协同致死性，因而同源重组基因缺失或突变的肿瘤细胞使用 PARP-1抑制剂时治疗效果最好，如BRCA-1/2突变的肿瘤细胞使用PARP-1抑制剂阻断单链DNA损伤修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。目前已有四个PARP-1抑制剂被批准上市，它们分别是奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。除此以外，还有多种PARP-1抑制剂处于临床研究阶段。但是随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，发现PARP-1抑制剂单独使用只对部分BRCA基因突变的三阴性乳腺癌以及卵巢癌有好的疗效；另外，PARP-1抑制剂长期应用面临耐药性的问题。这些问题限制了PARP-1抑制剂在临床上的应用，也是PARP抑制剂研究领域有待解决的关键科学问题。

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号通路的重要成员之一，该通路在细胞的生长、增殖、凋亡等过程中发挥着重要作用。但研究表明，该信号通路的紊乱或过度表达会引发包括肿瘤在内的一系列疾病。随着人们对PI3K结构与功能研究的深入，其在众多疾病中的作用机制也越来越清楚，已成为肿瘤治疗领域的一个热门靶点。目前已有四个PI3K抑制剂获批上市，分别为艾代拉里斯(Idelalisib)、库潘尼西(Copanlisib)、杜韦利西布(Duvelisib)和阿培利司(Alpelisib)，但是P13K抑制剂也存在单药治疗肿瘤效果差，易出现耐药性等问题。

因此，现有技术将PARP-1抑制剂与PI3K抑制剂联合使用己进入I期临床，并取得了显著的协同抗肿瘤效果。但是这种联合用药存在的不足包括：给药剂量不好控制；药代动力学性质不均一；并且容易产生药物之间的相互作用及由此带来的毒副反应。

发明内容

发明目的：本发明公开了一类PARP-1/PI3K双靶点抑制剂，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为PARP-1蛋白和PI3K激酶抑制剂的制药应用。

技术方案：本发明公开了如通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：

其中：

X代表S、O、CH₂或NH；

R¹代表

R²代表H、F、Cl、Br、OH、NH₂、C1-C6的烷基或杂烷基、C3-C6的环烷基或杂环烷基；

R³代表其中R⁴代表H、F、Br、Cl、CF₃、CN、 CH₃或OCH₃；

A代表其中R⁵代表H、F、Cl、 Br、CH₃、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH或OCH₃。

X优选代表S或O。