[发明专利]2-氰基非那烯酮类化合物及其在白血病治疗中的应用

说明书

本发明提供了一类2‑氰基非那烯酮类化合物及其应用，属于医药化学技术领域。所述化合物由对2,3‑二氰基非那烯酮的6‑位和3‑位进行化合物修饰(即分别引入R₁和R₂)而获得。本发明的2‑氰基非那烯酮类化合物能够在体外、细胞内和动物模型内与Hsp70蛋白结合，竞争性解离Hsp70/Bim蛋白二聚体，从而诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡，从而达到抑制慢性粒细胞白血病细胞生长以及杀伤慢性粒细胞白血病细胞的效果，是一类活性非常高的凋亡诱导剂，可作为制备治疗或预防慢性粒细胞白血病的潜在药物。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，涉及一类2-氰基非那烯酮类化合物，特别涉及6-环己基硫基-2-氰基非那烯酮类及其衍生物，具体涉及这些化合物在体外、活细胞内和活体内对热休克蛋白Hsp70和Bim蛋白二聚体的解离，从而特异性诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡，可作为慢性粒细胞白血病治疗药物的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一种以形成融合基因BCR-ABL为典型特征的恶性骨髓增殖性疾病。它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。目前,临床上针对BCR-ABL融合基因的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine KinaseInhibitor,TKI)的应用有效改善了CML患者的预后，但是耐药的产生仍是治愈CML的拦路虎。因此,寻找新型药物联合TKI协同治疗CML以期达到延缓疾病进程及逆转其对TKI产生耐药，一直是该领域研究者努力的方向。

Hsp70蛋白作为分子伴侣蛋白，在不同细胞环境和压力因素下通过招募不同的分子伴侣和辅助伴侣蛋白发生构象改变，结合并调控多种客户蛋白，以分子机器的形式和机制维持蛋白质组的稳定。由于其高表达不仅在正常细胞应激中发生，还与多种癌症(包括白血病)以及多种抗癌药的耐药性相关。新近的研究表面，Hsp70与某些辅助伴侣蛋白的复合物，而不是Hsp70的过量表达，是导致肿瘤发生的关键。热休克蛋白能够通过与不同的分子伴侣蛋白和辅助伴侣蛋白的蛋白蛋白相互作用(protein-protein interactions，PPIs)，特异性结合并调控某些客户蛋白，激活了与肿瘤发生相关的信号通路。

近年来，凋亡的关键调控因子Bcl-2家族蛋白与Hsp70的相互作用开始被发现。其中，Bcl-2家族中的Bim被发现是Hsp70的辅助伴侣蛋白，结合于Hsp70蛋白NBD区的别构位点，抑制Hsp70的ATP酶活性，影响其SBD区(底物结合区)的构象和客户蛋白的折叠。尤其是，Hsp70/Bim二聚体水平在BCR-ABL阳性的慢性粒细胞白血病细胞中显著高于BCR-ABL阴性的其它白血病细胞和健康人外周血单个核细胞；通过干扰RNA技术下调慢性粒细胞白血病细胞中Hsp70和Bim的表达水平，结果下调了Hsp70的致癌客户蛋白Raf-1、AKT等并导致细胞大量凋亡，而在其它BCR-ABL阴性的白血病细胞中中却不能明显影响这些蛋白的水平，也无法导致明显凋亡。

综上所述，Hsp70/Bim二聚体通过稳定Hsp70的致癌客户蛋白Raf-1、AKT和EIF4e等保护慢性粒细胞白血病细胞逃避凋亡，是慢性粒细胞白血病的一个治疗靶点。因此，设计小分子摸拟Bim蛋白，竞争结合Hsp70蛋白表面与Bim发生PPI的结合区域，达到干扰Hsp70/Bim的PPI，杀伤肿瘤细胞的相关研究还未见报道。

发明内容

本发明旨在提供一类2-氰基非那烯酮类化合物，作为Hsp70/Bim蛋白-蛋白相互作用抑制剂，能够靶向性、高亲和力的抑制Hsp70/Bim蛋白相互作用，从而特异性诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡，可作为治疗慢性粒细胞白血病药物。

本发明提供一种2-氰基非那烯酮类化合物，具有如下通式I的结构：

其中：