[发明专利]靶向新生血管标记物CD105的多肽及其应用

说明书

本发明提供一种靶向新生血管标记物CD105的多肽及其应用。本发明提供的多肽CD1051、CD1052可特异性结合CD105蛋白，该多肽可替代CD105抗体应用于CD105阳性的血管内皮细胞等，还可用于制备在体内靶向肿瘤成像或可视化的制剂。将该多肽与抗肿瘤药物或其他试剂形成缀合物，可靶向CD105蛋白用于抗血管生成的肿瘤治疗。此外，还可以反映心血管系统疾病中新生血管的变化情况，在动脉粥样硬化的诊断和预后判断中发挥重要作用。本发明多肽特异性、敏感性好，制备方法简单，成本低，实用性强。本发明为实时监控患者体内CD105表达和肿瘤分级、分期、转移和预后的相关性提供了简便快捷、经济、准确的检测手段。

技术领域

本发明涉及生物医学检测领域，具体地说，涉及一种靶向新生血管标记物CD105的多肽及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危及人类生命的疾病之一，近几十年来，世界范围内肿瘤的发病率和病死率越来越高。现在对于多数恶性肿瘤可以采用手术、化疗与放射、靶向和免疫治疗等方法杀灭大部分肿瘤细胞，但绝大多数肿瘤患者仍无法获得根治，容易复发和转移，恶性肿瘤患者的生存时间和生活质量始终较低。

CD105又名Endoglin，是一个特异表达于新生血管内皮的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其胞外区部分有4个活性位点，在有活性血管生成区域及肿瘤组织中特异性高表达，而在正常组织血管内皮细胞不表达或低表达。CD105编码基因位于人染色体9q34，编码的蛋白是一种同型二聚体的跨膜糖蛋白，含633个氨基酸，胞外区含有561个氨基酸，分子量为180KD，存在于细胞膜表面。CD105是转化生长因子β(transforming growth factorβ，TGF-β)受体复合物成分，参与心血管发育、机体稳态等生理过程，并与肿瘤的发展、浸润及转移有关。Endoglin在心血管系统发育过程中的表达表明其与心血管发育有关，主要作用是促进血管的生成、发展及平衡。近年研究发现，CD105是多种肿瘤新生血管内皮的标记物，其在肿瘤新生血管内皮细胞的表达强度显著强于CD34、FⅧR，而且与肿瘤分级、分期、转移和预后相关，可成为抗血管生成治疗肿瘤的新靶标。在实性肿瘤体中，CD105高表达于肿瘤实质、肿瘤附近的血管内皮细胞和肿瘤的间质成分中，参与血管生成，尤其是在胶质瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌和肺癌中。可作为肿瘤诊断、转移、复发和判断预后的早期指标，是治疗人体恶性肿瘤的理想分子靶点。

肿瘤的血管生长是实体肿瘤代谢的关键途径，是肿瘤生长和转移的重要基础，肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤的生长转移密切相关，因此一种可靠的肿瘤微血管标志物将为临床的诊断治疗及预后的判断提供重要的信息。然而，不同于CD31和CD34等泛血管内皮标志物，CD105高表达于重塑或新生的血管中，更能准确反映内皮细胞的增殖状态，可作为衡量内皮细胞增殖状态的指标之一。CD105作为内皮细胞增殖的标志，与肿瘤细胞的增殖活性有关，其所标记的新生血管在恶性肿瘤的发生、发展及预后中具有重要意义。

近年来，人们一直对以血管为靶点的肿瘤治疗寄予极大地关注。目前，抑制血管生成的靶向治疗已成为研究热点，CD105是一种在增殖细胞上特异性表达的跨膜糖蛋白，在正常静止的内皮细胞或正常器官中不易检测到，在分子成像和癌症治疗中是肿瘤血管生成(即新血管形成)的理想靶点。CD105参与血管生成过程，其抗体能够特异地与处于增殖状态的肿瘤组织的血管内皮细胞结合，因此CD105成为理想的抑制肿瘤血管生成的靶点。利用CD105与肿瘤血管的特异性亲和力，将放射性物质与抗CD105单抗结合，可以进行肿瘤的造影，Bredow等将¹¹¹In标记CD105抗鼠单克隆抗体注射到荷瘤的C57BL/6小鼠静脉内，显示放射物质在肿瘤组织处蓄积。这些研究均表明，CD105单克隆抗体具有很好的靶向作用，利用其靶向作用可以用来筛选高CD105的患者作抗血管生成的靶向治疗，监测抗血管治疗后的效果，判断肿瘤是否复发及手术或放疗后的效果。基于Endoglin的靶向显像可以了解恶性肿瘤的血管生成情况，且可以作为抗肿瘤治疗观察的可靠指标，并为新生血管靶向治疗提供依据。CD105独特的分布提示它可作为治疗恶性肿瘤理想的靶点。应用CD105的单克隆抗体联合化疗药物、生物毒素、放射性核素进行抗肿瘤的靶向治疗将具有广阔的应用前景。