[发明专利]一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构。本发明从机理方向进行研究和实验，认为化合物3‑氯‑1,2‑苯并噻唑在反应过程中会发生自身缩合，生成具有式1所示的结构的二聚体杂质。该杂质溶解性极差，在二甲亚砜或二氯甲烷中微溶。不加以控制除去，就可能会残留在API中，因此在3‑氯1,2‑苯并噻唑与无水哌嗪的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。本发明还提供了一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮二聚体杂质的制备方法，方法简单，可控性强，条件温和。本发明可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。

技术领域

本发明涉及盐酸齐拉西酮杂质研究技术领域，具体涉及一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。

背景技术

齐拉西酮(Ziprasidone)，以Geodon等品牌上市，是一种非典型抗精神病药(AAP；SGAs)，用于治疗精神分裂症以及伴有躁郁症相关的急性狂躁症与激越性抑郁症。其立即释放药性的肌肉注射形式被批准用于精神分裂症患者的急性精神运动性激越症。齐拉西酮也可用于情绪抑郁症状、躁郁症的治疗，与创伤后压力症候群(PTSD)等症状的药品仿单标示外使用之治疗药物。

齐拉西酮的口服给药是以盐酸盐，齐拉西酮盐酸盐(ziprasidonehydrochloride)等的药形。另一方面，肌肉注射(IM)给药是以甲磺酸盐、齐拉西酮甲磺酸盐三水合物(ziprasidone mesylate trihydrate；三水合物甲磺酸齐拉西酮)等的药形，并以冻干粉末形式提供。由辉瑞于1987年研制合成，该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，该公司的盐酸齐拉西酮胶囊获准在美国上市；2002年6月21日，甲磺酸齐拉西酮注射剂获准在美国上市，此后相继在瑞典、新西兰等超过89个国家上市。

最早报道制备盐酸齐拉西酮的专利有US4831031，相关专利为US5312925，具体的路线主要为：

1)EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031；CN101437817；原研同族专利CN1635892A报道的合成路线，以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5-(2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱存在下与1,2-苯并异噻唑-3-哌嗪基反应得到齐拉西酮。

2)路线二：CN101450946A以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与N,N-二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到关键中间体6b，化合物6b在酸性条件下脱保护得到醛,醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应得到齐拉西酮。

3)路线三：US6111105,US5359068也以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，接着与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑反应。然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环得到齐拉西酮。其反应式如下：

综合以上几条合成路线，不难发现：3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑都作为齐拉西酮合成路线中一个必不可少的起始物料。而结合文献查找和筛选发现，制备3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑的代表性路线为：