[发明专利]黄酮衍生物的应用

说明书

本发明公开了一类黄酮衍生物的应用，所述黄酮衍生物包括异黄酮类、二氢异黄酮类、黄酮类、二氢黄酮类、黄酮醇类和二氢黄酮醇类化合物。该类黄酮衍生物通过表面等离子共振技术和报告基因技术筛选得到，可作为FXR配体，表现为该靶点的激动剂或拮抗剂活性，均可以制备为治疗FXR转录失调相关疾病的药物。

技术领域

本发明涉及一类黄酮衍生物的应用，尤其涉及一类黄酮衍生物作为FXR配体药物的应用。

背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR，又称为NR1H4)是核受体家族成员之一，FXR主要在肝脏、肠、肾脏以及肾上腺的器官中表达。FXR具有多种生物学功能，在体内主要参与调节胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢的过程；另外，对炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等均具有显著的调控作用；此外，在维持包括肝脏和肠道在内的许多器官的完整性方面发挥着重要作用；参与器官间的通讯，特别是肝肠信号通路。FXR转录激活后可通过FXR-NF-κB负反馈环直接抑制炎症反应；FXR还可通过调控胆汁酸稳态，抑制胆汁酸蓄积，环节胆汁淤积、肝纤维化等疾病的发生发展；FXR还可通过调控脂代谢，环节肥胖、脂肪肝等代谢性疾病；现已成为肝脏和代谢疾病的治疗的潜在靶点。

FXR的激动剂主要分为甾体类激动剂和非甾体类激动剂。甾体类激动剂以鹅脱氧胆酸(CDCA)为代表，胆汁酸CDCA是FXR内源性配体，具有很强的活性。奥贝胆酸(OCA)作为CDCA的结构类似物，已由Intercept公司开发并进行到III期临床试验，且根据实验结果显示其能显著改善肝脏纤维化，并有望可以成为第一款用于治疗NASH的药物。另外OCA已被美国食品药品管理局批准为原发性胆汁管炎(PBC)患者的二线用药，其可显著降低患者的血清生化指标。但CDCA、OCA等甾体类FXR激动剂由于对核受体的选择性较差，存在一定的毒副作用，限制了其使用。非甾体类激动剂以GW4064为代表，GW4064是一种人工合成的FXR激动剂，对FXR具有较强的激动能力，且具有较高的选择性。但GW4064结构中的双键形成了苯二烯的共轭基团，存在一定毒性，且其生物利用度低的问题均影响了GW4064作为良好的临床药物的使用。

相对于多个FXR激动剂已研究至各个临床实验阶段，FXR拮抗剂的研究就显得相对滞后。目前发现的FXR拮抗剂主要为甾体类化合物，其中代表药物为Z-guggulsterone(GS)，GS是印度阿育吠陀药用植物Commiphoramukul的成分。GS能抑制FXR靶基因SHP和IBABP的表达，但能促进BSEP的表达，说明GS是FXR的选择性调节剂。另外GS对其他核受体如雌激素受体(ER)也有拮抗作用，所以GS并不是一个良好的FXR拮抗剂并限制了其使用。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一类黄酮衍生物在制备FXR配体药物中的应用。

技术方案：本发明的黄酮衍生物在制备FXR配体药物中的应用。

黄酮类化合物(flavonoids)其基本结构含有2-苯基色原酮，泛指两个苯环通过中央三碳链相互连接而成的一类化合物，基础结构如下：

根据其结构的差异又可细分为黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、异黄酮类、二氢异黄酮类、查尔酮类、橙酮类、黄烷类、花色素类、双黄酮类等类型。

本发明的黄酮衍生物包括异黄酮类、二氢异黄酮类、黄酮类、二氢黄酮类、黄酮醇类和二氢黄酮醇类化合物。

具体地，所述黄酮衍生物具有如下结构：

其中：

R₁为氢、羟基、甲氧基或异丙氧基；

R₂为氢、羟基、甲基或甲氧基；

R₃为氢、羟基或甲基；