[发明专利]甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：(1)成盐反应；(2)分离盐的湿品；(3)干燥得到盐的干品；(4)干品补水。所述制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，质量符合质控要求，可稳定放大至公斤级。

技术领域

本发明涉及甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法，尤其涉及可以稳定制备甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。

背景技术

仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(HCC)患者，以及晚期转移性、无法手术的肾癌的口服多受体酪氨酸酶(RTK) 抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，并且上市获批的药物中使用的是仑伐替尼甲磺酸盐。该药物的化学名称为4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐，其结构式如下：

在固体化学药物中，不同晶型的产品的溶解度和稳定性通常存在较大的差异，因此，获得吸收和生物利用度好、容易实现商业化生产的稳定晶型，对于药品的临床疗效及规模量产尤为重要。

仑伐替尼甲磺酸盐的M晶型是众多晶型中稳定性好、溶解度大的一种晶型，专利WO2016184436公开了该晶型的相关性质，并提供了一种该晶型的制备方法，具体如下：将乐伐替尼悬浮于乙腈中，取甲磺酸滴加到该悬浮液中，室温下搅拌24小时，离心取下层固体，置于25℃恒温干燥过夜，所得固体经检测为乐伐替尼甲磺酸盐晶型M。但是，上述文献方法制备得到的晶型M工艺重复性差，在放大过程中会出现转晶、基因毒性杂质含量不合格等问题。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种工艺稳定、产品质量优异的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法。

技术方案：本发明的甲磺酸仑伐替尼M晶型的制备方法包含以下步骤：

(1)成盐反应；

(2)分离盐的湿品；

(3)干燥得到盐的干品；

(4)干品补水。

进一步地，步骤(1)所述的成盐反应为仑伐替尼游离碱与甲磺酸在乙腈中的成盐反应。优选，步骤(1)所述的成盐反应反应温度为-10℃～5℃；仑伐替尼游离碱与甲磺酸的摩尔比为1∶1～1.05；乙腈与仑伐替尼游离碱的质量比为20～25∶1。

进一步地，步骤(2)所述分离为过滤或离心，分离温度为0℃～5℃，分离湿度低于50％RH。

进一步地，步骤(3)所述干燥为惰性气体干燥，干燥温度为25℃～30℃，干燥真空度为-0.085MPa～-0.080MPa；优选，步骤(3)所述惰性气体为高纯氮气。

进一步地，步骤(4)所述补水为湿惰性气体补水。优选，步骤(4)所述补水的补水温度为5℃～15℃，补水湿度为15％RH～25％RH；补水至产品水分为3.0％～6.0％。

本发明的制备方法通过控制湿品干燥温度，有效抑制基因毒性杂质生成，使基因毒性杂质含量符合质控要求；通过控制成盐反应温度、湿品分离的湿度及补水的湿度有效制备得到M晶型，并且保证该晶型的纯度。尤其是补水操作可降低M晶型的引湿性，使结晶保持稳定的物理状态和化学状态，产品质量稳定，利于储存，便于后续原料药加工及制剂生产。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

(1)该制备方法工艺重现性好、收率高，晶型及化学纯度高，可稳定放大至公斤级；

(2)制备结晶物理及化学稳定性好，便于储存，利于后续原料药加工及制剂生产；

(3)制备产品质量符合质控要求，尤其是可以有效控制基因毒性杂质含量。

附图说明