[发明专利]一种ICG-β-环糊精载药系统及其制备方法和应用

说明书

本发明中利用ICG对肝癌特异性标记的特性，将其作为肝癌治疗的靶向引导物质，环糊精为载体，利用环糊精的空腔作用包合难溶性的抗癌药物，两者通过共价键连接起来(ICG‑CD)，构建基于ICG‑环糊精超分子体系的肝癌靶向载药体系。可以通过分别制备包载不同药物的载药复合物，同时给予两种复合物联合治疗，从而增强治疗效果。

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，具体涉及一种ICG-β-环糊精载药系统及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌在全球范围发病率居所有肿瘤第6位，致死率居第4位，在我国流行情况更加严重，发病率居第4位，致死率居第2位，对社会造成巨大负担。肝癌治疗方法及疗效有限，是制约肝癌预后提高的重要原因。目前肝癌靶向药有索拉非尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）、及卡博替尼（Cabozantinib）。它们主要作用机制是：肝癌常较周围正常肝组织存在多种酪氨酸激酶通路异常表达活化，上述药物抑制这些酪氨酸激酶通路，从而起到抑制肝癌，而不抑制或轻微抑制周围正常肝组织的作用。但是，肝癌常存在靶向药物抵抗，导致疗效不理想，迫切需要研发一种新的治疗肝癌的药物，进而提高肝癌病人生存率。

发明内容

本发明提供了一种ICG-β-环糊精载药系统及其制备方法和应用，具体技术方案为：

一种ICG-β-环糊精载药系统，包括ICG-β-环糊精，其结构如式I所示：

一种ICG-β-环糊精载药系统，采用以下方法制备得到：

（1）制备羧基修饰的ICG：在乙腈中加入1，1，2-三甲基苯并吲哚和乙基碘，加热回流，真空浓缩，得残留物，向残留物中加入乙醚，得固体，洗涤固体，得化合物1，将化合物1与戊二醛二腈盐酸盐在乙酸酐中加热，冷却后，洗涤产物，得到化合物2；

在乙腈中加入1，1，2-三甲基苯并吲哚和6-碘己酸，加热回流，真空浓缩，得残留物，向残留物中加入乙醚，得固体，洗涤固体，得到化合物3；

将化合物2和化合物3在吡啶中反应，去除溶剂，残留物通过硅胶色谱纯化，洗脱得到化合物4，化合物4即为羧基修饰的ICG载体，记为ICG-COOH；

（2）制备氨基修饰的环糊精：首先制备单-（6-氧-6-对甲苯磺酰基）-β-环糊精，然后制备乙二胺-β-环糊精，记为2N-β-CD；

（3）制备超分子药物载体：将ICG-COOH溶于二甲基亚砜中，同时加入3倍摩尔量的1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺，然后将溶于二甲基亚砜的2N-β-CD加入到上述反应液中，透析后将所得的样品冷冻干燥后得到所述ICG-β-环糊精载药系统。

本发明还提供了一种药物组合物，以所述的ICG-β-环糊精作为药物活性成分在制备靶向肝癌治疗药物上的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，所述靶向肝癌治疗药物中还包括索拉菲尼和奥沙利铂。

吲哚菁绿（Indocyanine Green，ICG）是经美国FDA批准可以用于临床近红外光造影剂，在临床上，ICG被广泛应用于对肝功能、心输出量、视网膜的脉管系统的辅助诊断。激发波长：760 nm，发射波长：830 nm，属于一种良好的光敏剂，在近红外光照射下，可以吸收光能并将其转化为热能或产生单线态氧发挥肿瘤杀伤作用。