[发明专利]一种干扰素刺激蛋白靶向化合物、其放射性标记物、及它们的制备方法与应用

说明书

本发明提供一类二聚的酰胺基苯并咪唑化合物，其结构如下式(I)所示；其中，R₀为n取0‑5的整数。本发明还提供基于所述二聚的酰胺基苯并咪唑化合物的一类具有抗肿瘤活性的化合物和一类干扰素刺激蛋白靶向的放射性核素标记化合物。本发明所述二聚的酰胺基苯并咪唑化合物对干扰素刺激蛋白具有高亲和力和高特异性，本发明所述的具有抗肿瘤活性的化合物在体外具有激活STING通路的特性，本发明所述的放射性核素标记化合物不仅靶与非靶摄取对比明显，而且可通过引入不同性质的核素改变脂溶性，极大地拓宽了应用场景，可以跟治疗核素联用进行肿瘤治疗，甚至可用于免疫治疗。

技术领域

本发明属于放射性药物及医学影像技术领域，具体涉及一种受体类分子靶向化合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是目前威胁人类健康的首要杀手。近年来肿瘤免疫疗法对于改善某些类型的肿瘤治疗做出了突出的成绩，彻底改变了肿瘤治疗的现状，已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗癌症的另一有效治疗手段。2018年，诺贝尔生理医学奖的颁发肯定了通过刺激机体免疫系统的先天能力来攻击肿瘤细胞的完全新型的癌症治疗原则，并改变了由免疫增强到免疫正常化的治疗范式。肿瘤免疫疗法主要分为两种：细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗，其中，在免疫检查点抑制上，出现了几个明星靶点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4) 和程序性死亡受体1(PD-1)及其配体PD-L1，目前已有6种PD1/PDL1检查点抑制剂抗体获FDA批准用于14种癌症治疗，截止2018年9月有2250项临床试验在进行。

然而，客观的事实是，目前使用的肿瘤免疫疗法仅能帮助少数具有特定癌症类型的患者，并且在某些类型的癌症中，它的成效极低，甚至没有成效。开发新的治疗靶点或者信号通路将会是攻克肿瘤免疫难题的一个突破口，其中干扰素刺激蛋白被激活后能够产生I型干扰素，具有抗肿瘤效应则引起了广泛的关注。

干扰素刺激蛋白(stimulator of interferon genes)，是一种主要定位于内质网膜上的重要接头蛋白，主要分布在免疫相关的组织细胞中，如在胸腺、脾脏及外周血白细胞中高表达，与环鸟腺苷酸合成酶(Cyclic-GMP-AMP synthase,cGAS)组成的天然免疫信号通路 (cGAS-STING)能感知入侵宿主细胞的病原微生物DNA。首先，cGAS识别出细胞内异常的双链DNA后发生构象的改变从而转变为活化状态，产生环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸(cGAMP)；干扰素刺激蛋白与cGAMP结合后产生侵染信号，该信号会传递给下游的激酶并促进转录因子的磷酸化，这些转录因子会进入细胞核诱导I型干扰素(IFN)和其它多种促炎性细胞因子的形成，从而清除入侵的病原微生物。

I型IFN不仅对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用，还是肿瘤微环境中诱导多种免疫细胞激活、成熟、分化的关键细胞因子。此外，干扰素刺激蛋白能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性CD8⁺T细胞的产生。因此，通过诱导I型IFN基因的表达架起天然免疫和获得性免疫之间的桥梁。