[发明专利]熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.熊果酸嘧啶酰胺类衍生物，其特征在于，结构式如式Ⅰ所示：

I-a～I-j：

I-k～I-p：

2.权利要求1所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)熊果酸经过琼斯试剂氧化反应得到3-氧化熊果酸，结构式如式II所示：

(2)不同取代基的苯甲醛在KOH/乙醇的作用下与3-氧化熊果酸进行Claisen Schmidt缩合反应得到相应的含有不同取代基的亚苄基类熊果酸，结构式如式III所示：

(3)不同取代基的亚苄基类熊果酸III在DCC/HOBt的作用下得到相应的亚苄基类熊果酸的酰胺化合物，结构式如式IV所示：

IV-a～IV-j：

IV-k～IV-p：

(4)不同取代基的亚苄基类熊果酸的酰胺化合物与盐酸胍和叔丁醇钾在碱性条件反应得到相应的熊果酸嘧啶酰胺衍生物，结构式如式Ⅰ所示。

3.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，向反应容器中加入4.6mmol熊果酸和250mL丙酮，搅拌溶解，在冰水中搅拌反应10～20min，缓慢滴加1.87mL琼斯试剂并升至室温，搅拌反应4～6h后，加入90mL异丙醇搅拌反应25～35min，反应结束后滤去沉淀收集滤液，滤液减压浓缩、重结晶，得到3-氧化熊果酸。

4.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，称取相对于3-氧化熊果酸的1.1当量的不同取代基苯甲醛于反应容器中，并加入20mL无水乙醇作为溶剂，并称取0.5g氢氧化钾，配制成质量分数为2.5％的氢氧化钾乙醇溶液，搅拌溶解，然后再加入0.1g的3-氧化熊果酸，充分反应后，先减压浓缩除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，再用饱和盐水萃取三次，之后用无水硫酸钠除去水分，减压浓缩除去有机溶剂，分离纯化后得到亚苄基类熊果酸III。

5.根据权利要求2或4所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述不同取代基苯甲醛分别为苯甲醛、4-氟代苯甲醛、3-氟代苯甲醛、2-氟代苯甲醛、4-氯代苯甲醛、4-溴代苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛。

6.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，将0.05mmol亚苄基类熊果酸III溶于2mL二氯甲烷中，将0.07mmol的HOBt和0.07mmol的DCC加入反应体系中，室温搅拌反应25～35min后，加入0.08mmol胺类化合物；室温搅拌过夜；反应结束后过滤掉沉淀，滤液减压浓缩后用乙腈溶解3～5℃放置过夜，进一步过滤掉沉淀，减压浓缩除去溶剂，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，合并产物组分，减压浓缩，去除溶剂，制得亚苄基类熊果酸酰胺化合物IV。

7.根据权利要求2或6所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺类化合物分别为3-二甲氨基-1-丙胺、N,N-二乙基-1,3-丙二胺、3-(二丁胺)丙胺、N-(3-氨丙基)吗啉、1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪、1-(3-氨基丙基)吡咯烷或1-(3-氨丙基)-2-甲基哌啶。

8.根据权利要求2所述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，将0.001mol亚苄基类熊果酸酰胺化合物IV溶于10mL叔丁醇，将0.005mol叔丁醇钾、0.004mol盐酸胍依次缓慢溶于反应液内，缓慢升至85℃搅拌回流反应24h，反应结束后用乙酸乙酯萃取3次收集有机相，水洗3次、饱和碳酸氢钠溶液和浓盐水各洗一次后用无水硫酸钠除水，减压浓缩除去有机溶剂得到白色固体，用氧化铝柱对其进行分离纯化，溶剂选用二氯甲烷甲醇体系，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为100:1，制得熊果酸嘧啶酰胺类杂环衍生物I。