[发明专利]一种取代的稠合咪唑环化合物及其药物组合物

说明书

本发明涉及了一种取代的稠合咪唑环化合物及包含该化合物的组合物及其应用。具体地，该发明公开了式(I)所示的稠合咪唑环化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明所述化合物可作为组胺H1‑受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，能抑制肥大细胞释放组胺并阻止组胺作用，从而减轻过敏反应。

本申请是申请日为2017年06月05号、申请号为201780004832.2、发明名称为“一种取代的稠合咪唑环化合物及其药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种取代的稠合咪唑环化合物及其用途，更具体地是，涉及稠合咪唑环化合物及其药物组合物可作为组胺H1-受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂，用于治疗和预防与过敏相关的症状。

背景技术

过敏性疾病又称变态反应性疾病，是因为病人敏感性过高，在血液中产生一种对某种特殊的过敏原过敏的特异性免疫球蛋白E抗体(IgE)，这种病人有遗传倾向。IgE敏感可导致以下几种典型的过敏性疾病：哮喘、鼻炎、过敏性湿疹、结膜炎、食物过敏、药物过敏和过敏性休克等。其中最常见的是由花粉、尘螨、真菌和宠物等致敏因素引起的过敏性鼻炎和过敏性哮喘。

眼变态反应是一种IgE依赖性的(I型)超敏性炎性反应，最通常影响20至40岁之间的成人。在易感个体中，过敏原与眼睛表面的最初接触刺激过敏原特异性免疫抗体的产生。然后IgE与眼粘膜中膜结合的FcεR-1受体肥大细胞结合。肥大细胞是一种粒细胞，含许多预先形成的介质，包括组胺和蛋白多糖。一旦肥大细胞被激活，新形成的化学介质就形成，其包括前列腺素D2、白细胞三烯和血小板凝聚因子。随后过敏原与IgE覆盖的肥大细胞接触，导致肥大细胞微粒内所含的预先形成和新形成的介质释放。

变态反应性结膜炎的临床症状包括眼睑的发痒、红肿、肿胀、结膜水肿和流泪。组胺是该变态反应中的主要介质。肥大细胞脱粒后，组胺与位于结膜内的受体结合。组胺与神经细胞上的H1受体结合诱发痒感。血管内皮上的H1和H2受体的激活诱发血管舒张并增加血管通透性，促进炎症介质如IL-1α和IL-1β迁移进入血管内且继发粒细胞补充到结膜组织内。组胺受体的激活导致眼睛充血、结膜水肿、眼睑肿胀以及体液由血管渗入周围的组织，从而导致炎症。粒细胞如嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞进入结膜组织内的趋化性从而导致进一步的组织损伤。

抗组胺药物即H1受体拮抗剂，是临床治疗过敏性疾病的主要药物，根据结构特点分为四类。20世纪80年代以前发现的药物称为第一代抗组胺药物，包括苯海拉明、氯苯那敏等。由于其与受体作用特异性差，易通过血脑屏障进入中枢，产生明显的镇静和抗胆碱副作用，又被称为镇静性抗组胺药。20世纪80年代后开发的第二代抗组胺药，包括特非那定、氯雷他定等药物对H1受体选择性高，无中枢镇静副作用，但在临床应用过程中，特非那定和阿司咪唑由于诱发心律失常这一严重的副作用，先后撤离了市场，这也促使人们继续研发新一代抗组胺药物。目前在临床使用的左西替立嗪，地氯雷他定以及诺阿司咪唑等大都是第三代抗组胺药物，这类药物不但无中枢镇静作用，同时也不会造成心律失常，具有很高的安全性。

历史上，抗组胺药曾经是治疗眼睛变态反应病的主要支持。这类治疗在作用的效力、特异性和持续时间方面不同。第一代抗组胺药如非尼拉敏和安他唑啉因其作用迅速而众所周知。不幸地，这类化合物还引起眼睛不适且其效力只在几小时之后减弱。第二代H1拮抗剂如左卡巴斯汀和emadastine存在较小的眼睛不适和具有稍微较长的作用持续时间。然而，这类化合物具有有限的抗炎作用，且对抑制炎性反应的晚期成分几乎没有作用。

目前，对眼变态反应治疗最有效的治疗是诸如奥洛他定、酮替芬和氮斯汀的药物，其兼有抗组胺和稳定肥大细胞的性能。这类治疗通常耐受性好且其作用能持续高达8至12小时。尽管有报道优于仅仅影响变态反应单一成分的化合物，但这类化合物通常不能减轻一种以上的眼变态反应症状。