[发明专利]小分子化合物1-苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用

说明书

本发明公开了小分子化合物1‑苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用。通过生物学实验结合药理研究表明：1‑苄基咪唑对乳腺癌细胞并没有杀伤作用，但是能抑制肿瘤干细胞（Cancer stem cell,CSC）相关蛋白SOX2、Nanog、ALDH1的表达，体内体外实验表明，1‑苄基咪唑抑制乳腺癌细胞的干性、侵袭、迁移、以及转移。此外，1‑苄基咪唑能增强临床一线药物阿霉素的化疗敏感性。本发明有助于1‑苄基咪唑从机制转向临床研究，为乳腺癌患者的治疗提供更多的选择。

技术领域

本发明涉及到抗乳腺癌小分子化合物的开发，其中涉及小分子化合物1-苄基咪唑在治疗乳腺癌中的应用。

研究背景

目前，乳腺癌仍为女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均逐年上升，并呈现低龄化态势。国际上治疗乳腺癌方案仍是手术治疗联合术后辅以化疗、放疗、内分泌治疗或者靶向治疗等，但转移和复发常常导致治疗失败，是乳腺癌患者死亡的主要原因。Reya等于2001年第一次提出了肿瘤干细胞(Cancer stem cell,CSC)学说，认为在肿瘤组织中存在着一小部分具有干细胞特征的一类细胞，这类细胞被称为CSC^[3]。CSC和正常干细胞一样，均具有不可控制的繁殖能力、不断自我更新完善的能力及多向分化潜能。近年来研究认为CSC是肿瘤发生、复发及转移的原始细胞，同时在乳腺癌中已经鉴定和分离出来很多CSC或者 CSC样细胞^[4]。乳腺癌干细胞(Breast cancer stem cell,BCSC)可通过不同途径导致乳腺癌复发和转移，体内外研究发现抑制BCSC中ABC转运蛋白的表达可增强其对化疗药物的敏感性^[5]；另外BCSC长期处于静止期，且具有较强修复能力，这一特点使得BCSC能够躲避化疗和放疗的打击作用，导致乳腺癌的复发^[6]；此外，肿瘤微环境使得BCSC处于特殊的低氧环境中，虽然低氧可诱导任何肿瘤细胞发生上皮间质转换(EMT，Epithelial-MesenchymalTransition)，但仅BCSC 获得迁移潜能，更有利于发生侵袭和转移^[7-9]。以上事实表明BCSC可导致乳腺癌复发和转移。因此，消除BCSC势必为解决乳腺癌的复发和转移问题，达到治愈乳腺癌的目的提供新的思路。

发明内容

为了解决临床上乳腺癌患者转移和复发的问题，本发明的目的是提供小分子化合物1-苄基咪唑在制备治疗乳腺癌药物中的应用，通过靶向CSCs从而达到抗乳腺癌和临床耐药治疗的应用。

本发明的具体技术方案如下：

一种抗乳腺癌小分子抑制剂1-苄基咪唑，其化学结构式如下：

1-苄基咪唑或其药学上可接受的盐在制备治疗和预防乳腺癌的药物中的应用。

上述抗乳腺癌小分子抑制剂1-苄基咪唑通过削弱乳腺癌干细胞的干性相关蛋白SOX2、ALDH1、Naong等，从而达到抗乳腺癌的效果。

上述抗乳腺癌小分子抑制剂1-苄基咪唑通过削弱乳腺癌干细胞的干性细胞群比例CD44-/CD24+从而达到抗乳腺癌的效果。

上述抗乳腺癌小分子抑制剂1-苄基咪唑通过抑制乳腺癌的肺转移，从而达到抗乳腺癌的效果。

1-苄基咪唑或其药学上可接受的盐与第二治疗药物联合在制备治疗和预防乳腺癌的药物中的应用。

进一步的，所述第二治疗药物为阿霉素。

上述抗乳腺癌小分子抑制剂1-苄基咪唑通过增加临床一线药物阿霉素的化疗敏感性从而达到抗乳腺癌的效果。

进一步的，所述治疗有效量的1-苄基咪唑或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的第二治疗药物采用同时给药、或不分次序先后单独给药。