[发明专利]一种吲哚类化合物及其应用

说明书

本发明提供一种吲哚化合物及其应用，所述化合物可有效抑制CBP/EP300Bromodomain受体，可作为癌症、炎症疾病及自身免疫疾病、败血症、病毒感染的药物。

本发明为申请号为201710480445.8、申请日为2017年6月22日、名称为一种吲哚类化合物及其应用的分案申请。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种吲哚类化合物及其应用。

背景技术

Bromodomain是一类进化保守，可以介导蛋白-蛋白相互作用的模块。Bromodomain是组蛋白乙酰化的读者，可特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸残基，从而影响靶基因的转录和翻译，该蛋白复合的功能异常与多种疾病的发生相关，这使得Bromodomain蛋白成为一类新颖的靶点。Bromodomain蛋白的抑制剂具有重要的生物学意义，例如已有大量化合物被报道其在癌症、炎症疾病及自身免疫疾病、败血症、病毒感染等疾病具有疗效。

Bromodomain蛋白因首先在果蝇基因中发现而得名，自此溴结构域蛋白在很多核蛋白中发现，如组蛋白乙酰转移酶(HATs)，ATP依赖的染色质重塑复合物，甲基转移酶和转录共激活因子等。人类蛋白质组编码的61种溴结构域，目前存在于46个不同的核蛋白和胞质蛋白中。Bromodomain蛋白家族根据其功能可划分为8个亚家族。其中组蛋白乙酰化转移酶是其中一类，它包括：CBP、EP300、P/CAF和GCN5等。CBP与EP300为同源蛋白。

CBP/EP300是cAMP反应元件结合蛋白CREB的多功能转录辅激活因子，它参与多种生理过程：细胞周期调控、细胞分化和细胞凋亡等。CBP/EP300蛋白通过自身的HAT发挥转录因子与靶DNA之间的桥梁作用；可以抑制细胞复制，使细胞停留在G1期；CBP/EP300蛋白本身具有抑癌因子的功能，同时还参与多条抑癌信息传导通路。CBP/EP300除与复发性急性淋巴细胞白血病、RTS和神经退行性疾病有关以外，同时还与前列腺癌、炎症治疗(肺炎症和哮喘)相关等各种疾病相关。靶向CBP/EP300蛋白有助于为癌症、神经退行性疾病和炎症等疾病提供新的治疗策略。

周明明和其团队在研究中发现CBP Bromodomain与p53蛋白中肿瘤抑制基因KAc382相互作用。为了抑制CBP-p53的相互作用，周明明和同事利用核磁共振技术发现了CBP/EP300 Bromodomain小分子抑制剂MS2126和MS7972。随后，通过表观遗传学筛选和靶向生物化学等手段的应用，已有一些的小分子化合物被发现，但目前无进入临床研究的化合物。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种吲哚化合物及其应用，所述化合物可有效抑制CBP/EP300 Bromodomain受体，可作为癌症、炎症疾病及自身免疫疾病、败血症、病毒感染的药物。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明目的之一在于提供一种吲哚类化合物，所述化合物就有下述化学式I和化学式II的结构：

式I中，R₁为C₁～C₄烷基，R₂为H、C₁～C₇烷基、-R-X₁或-X₂，R₃为H、C₁～C₅烷基、C₃～C₅环烷基、-OX₃、-NHX₃或-N(X₃)₂；