[发明专利]一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法

说明书

本发明公开了一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，在惰性气氛中，氮杂芳环化合物与环醚在布朗斯特酸催化作用下一锅反应生成烷基化氮杂芳族衍生物；该方法普适性良好，对大部分底物都有中等至良好的收率；布朗斯特酸作为催化剂循环利用，仅需催化量的酸即可催化本反应进行，避免使用化学计量的酸增加成本且造成酸污染；一锅法反应，不需要对中间体进行分离，且不需对反应底物进行活化，反应步骤简单，避免了杂质引入；反应条件温和，避免了过渡金属的使用，更加符合绿色化学的理念；在催化量的布朗斯特酸作用下，反应可扩增至克级水平，具有步骤简便、操作简单、成本低廉。

技术领域

本发明涉及氮杂芳环化合物烷基化技术领域，具体地说是一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法。

背景技术

氮杂芳环化合物普遍存在于生物活性分子中，例如药物、农用化学品和天然产物。在众多分子结构当中，以喹喔啉、吡嗪或喹啉为母核的骨架引起了广泛的关注，作为众多具有潜在生物活性分子的关键骨架，其合成方法与修饰手段一直是有机合成、材料化学和制药行业研究的主题。同时，环醚也是一类具有潜在药用价值的核心单元，并且其衍生物广泛存在于天然产物当中。因此，将环醚引入具有生物活性的氮杂环骨架必定会获得具有高药效价值的加合物。

在过去的几十年中，缺电子杂芳烃的官能化一直是医学和化学工艺领域最基本的反应之一，其中Minisci型反应在这一领域最具代表性，其涉及自由基的热生成和质子化杂环的亲核进攻。目前为止，使用自由基前体和氮杂芳环化合物作为试剂的交叉偶联反应已被广泛报道，这种策略以一种原子和步骤经济性的方法实现C–H键的直接官能化而无需对偶联试剂进行预活化或修饰。但是，在已报道的偶联方法中大量使用过渡金属催化，这不可避免地将有毒成分引入反应体系中，因此不仅限制了其应用，而且难以满足制药行业大规模生产的需求。为了解决这一问题，无金属催化的脱氢交叉脱氢偶联反应被报道，但在现有技术中，此反应过程中往往需要加入其他媒介、预先活化氮杂环化合物或加入化学计量的酸，这势必会限制底物的应用，并且与绿色化学的概念背道而驰。因此，探索一种新颖实用的方法来实现无金属催化的脱氢偶联得到官能化的含氮生物活性骨架仍十分必要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应制备烷基化氮杂芳族衍生物的方法，反应物经过一锅法反应生成产物，只需加入催化计量的布朗斯特酸催化剂，避免了过渡金属的使用，不需其他媒介，不需预先活化氮杂环化合物，减少杂质引入，减少酸污染，反应步骤简单，条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业化应用前景。

本发明采用的技术方案是：

一种布朗斯特酸催化氮杂芳环化合物与环醚脱氢偶联反应的方法，在惰性气氛中，氮杂芳环化合物与环醚在布朗斯特酸催化作用下一锅反应生成烷基化氮杂芳族衍生物。

优选地，所述氮杂芳环化合物的通式为式(1)；所述环醚为六元环醚，其通式为式(2)；烷基化氮杂芳族衍生物的通式为式(3)，

优选地，所述氮杂芳环化合物为2-甲基喹喔啉、2,6,7-三甲基喹喔啉、1H-苯并[d]咪唑、 2,3-二甲基吡嗪、2,5-二甲基吡嗪、4-甲基嘧啶、2-甲基喹啉、7-氟-2-甲基喹啉、6-氯-2-甲基喹啉、6-溴-2-甲基喹啉、2,6-二甲基喹啉、8-甲氧基-2-甲基喹啉、8-(苄氧基)-2-甲基喹啉、 8-((4-溴苄基)氧基)-2-甲基喹啉、3-甲基苯并[f]喹啉、2-溴喹啉、喹啉、异喹啉、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶中的一种。

优选地，所述环醚为1,4-二恶烷、1,3-二恶烷、四氢吡喃中的一种。