[发明专利]瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途

权利要求书

1.瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链，其特征在于：所述含砜结构的手性侧链的结构式为，

式中，R_z选自、、、或-CF₃；

R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或苄氧羰基；

P₂是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；

R₁选自H、烷基、-CF₃、芳基或烷芳基；R₂选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R₃选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R₄选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF₃、卤素或NO₂；Y选自C、N、O或S。

2.瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：所述含砜结构的手性侧链是以含硫醚结构的化合物为前体制备得到的，所述的含硫醚结构的化合物的结构式为D1-1：

[D1-1]，

式中，R_z选自、、、或-CF₃；

P₁是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；

R₁选自H、烷基、-CF₃、芳基或烷芳基；R₂选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R₃选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R₄选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF₃、卤素或NO₂；Y选自C、N、O或S。

3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，包括步骤：

S1：以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为原料，滴加硅烷类保护剂后经羟基保护得到油状化合物；

S2：步骤S1所述的油状化合物与Rz-SH在碱作用下，在有机溶剂中，缩合反应得到含硫醚结构的化合物；

S3：在惰性气体保护下，步骤S2所述的有机溶剂中加入Zn粉和甲磺酸或Zn粉和三甲基氯硅烷，回流搅拌均匀后加入含硫醚结构的化合物，然后滴加溴乙酸酯引发反应，反应完毕减压浓缩；然后加入甲基叔丁基醚，调节pH值为 2~5；反应结束后，静置分出有机层，分别用稀酸和碳酸氢钠溶液洗涤，最后将有机层浓缩干燥得到固体D2；

S4：加入水和三乙醇胺或水和三异丙醇胺，调节pH值为 6~7，再加入D2、葡萄糖和羰基还原酶，反应结束后，经重结晶、浓缩、干燥处理后得到固体化合物D3；

S5：以D3为原料，加入二甲氧基烷烃类保护剂或丙酮，升温回流搅拌，反应完毕后减压浓缩干燥得到固体D4；

S6：以饮用水为反应溶剂，以D4固体为原料，在碱和相转移催化剂作用下，滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，反应完毕静置分出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，用碳酸氢钠溶液洗涤，静置分出有机层，减压浓缩得到粗品；粗品加入C1~C6的低级醇重结晶，干燥得到瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链。

4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的硅烷类保护剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷。

5.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：所述的R为叔丁基。

6.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的碱选自碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃以及环己烷中的一种或多种。