[发明专利]B7-H4+

说明书

本发明公开了B7‑H4⁺单核细胞型MDSC在制备INS激素治疗疗效预测试剂中的应用。外周血中B7‑H4⁺单核细胞型MDSC作为检测靶点在制备预测激素治疗特发性肾病综合征疗效的试剂中的应用。检测外周血中B7‑H4⁺单核细胞型MDSC的试剂在制备预测激素治疗特发性肾病综合征疗效的试剂中的应用。B7‑H4⁺单核细胞型MDSC作为激素敏感型特发性肾病综合征分型标志物的应用。INS患者治疗早期出现B7‑H4⁺单核细胞型MDSC的升高与激素治疗敏感有关，早期观测INS患者激素治疗后B7‑H4⁺单核细胞型MDSC的变化可以有效预测激素疗效。

技术领域

本发明属于医药生物领域，涉及B7-H4⁺单核细胞型MDSC在制备INS激素治疗疗效预测试剂中的应用。

背景技术

特发性肾病综合征(INS)是一类以水肿、低蛋白血症和蛋白尿为主要临床表现的肾小球疾病，根据病理表现可分为微小病变肾病(MCD)与局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)。以糖皮质激素(GCs)为主的免疫抑制性治疗是目前INS患者的一线治疗选择，足量GCs治疗8周至16周后根据尿蛋白情况判定激素治疗疗效，分为激素治疗敏感(SSNS)患者与激素抵抗患者(SRNS)。随着基因测序技术的大量运用，疾病模型的改进，临床注册研究系统的扩大与肾脏移植研究的深入，人们有能力对INS进行基于疾病发病机制的分子分型。单基因突变相关的INS患者对于免疫抑制治疗通常不敏感，很快进展为ESRD且移植后复发的概率很小。非单基因相关INS患者目前可以分为两个亚型：免疫抑制治疗敏感，很少进展为ESRD的免疫相关性INS；免疫抑制治疗疗效欠佳并逐渐发展为ESRD，并且移植后复发率高的循环致病因子相关性INS。通过病理表现与激素疗效对其进行描述性分型已经限制了INS诊疗方法的进步。尽管已有部分研究尝试通过靶向分子药物对INS进行治疗，但宽泛的疾病分型使得很多干预性研究很难表现出整体有效性，产生假阴性结果。进行基于发病机制的疾病分型将有效推进此类疾病的认识，并有可能诞生新的治疗药物。我们需要寻找不同亚型INS的特征性分子改变，并据此进行疾病分型，这将极大的推动对于INS的认识和理解。

本研究团队首次在FSGS激素敏感患者外周血中发现骨髓来源免疫抑制性细胞(MDSC)的特异性扩增，该研究提出免疫抑制性细胞可能是FSGS患者激素疗效的分子标志物。骨髓来源的免疫抑制性细胞在肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、肥胖和妊娠中发挥重要的免疫调节作用，目前认为此类细胞由单核样细胞与多形核样细胞组成。两类细胞在分化来源与功能途径等方面存在较大差异，同时单核样细胞免疫抑制能力显著强于多形核样细胞。这提示具有显著抑炎功能的单核样细胞可能在INS患者中发挥更为重要的作用。

B7-H4也被称为B7x，B7S1或VTCN1，是在2003年由三个独立实验室通过生物信息学方法近乎同时共同发现，其作为B7蛋白超家族成员发挥与CTLA-4和PD-1类似的抑制性调控作用。编码人B7-H4的DNA位于1号染色体1p12/13.1，拥有6个外显子和5个内含子，共计66kb，第6个外显子为可变剪接，能够产生两种不同转录体。B7-H4蛋白由282个氨基酸组成，分为胞外段，疏水性跨膜段以及极短的胞内段(只由两个氨基酸组成)。胞外段与其他B7家族类似，具有抗体样的结构。B7-H4蛋白在其N端拥有具有信号肽的I型跨膜蛋白的全部完整结构，胞外区为IgV和IgC样结构域，具有4个保守的半胱氨酸残基，7个N样糖基化位点。B7-H4蛋白与其他B7家族成员相比，同源蛋白只占25％，这说明B7-H4与其他B7家族成员存在较大差异，其生物学功能可能存在较大不同。啮齿类动物与人的B7-H4同源序列接近87％，提示B7-H4在进化上高度保守。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供B7-H4⁺单核细胞型MDSC在制备INS激素治疗疗效预测试剂中的应用。