[发明专利]一种克立硼罗的制备方法

说明书

本发明公开了一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：步骤S1：2‑溴‑5‑羟基苯甲醛在碱存在下、溶剂中与一种羟基保护试剂反应，得到化合物I I；步骤S2：化合物I I在还原剂存在下和溶剂中，还原得到化合物I I I；步骤S3：化合物I I I在碱存在下，溶剂中与一种羟基保护试剂反应得到化合物IV；步骤S4：化合物IV在碱的存在下，溶剂中与硼酸酯反应得到化合物V；步骤S5：化合物V脱去羟基保护基得到化合物VI；步骤S6：化合物IV与对氟苯甲腈反应得到克立硼罗。本发明路线采用了更利于脱除的羟基保护基，利于硼酸酯的合成，减少了副反应的发生，收率明显提升，且操作简单，成本较低，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成制备技术领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole)，商品名为Eucrisa，化学名为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，克立硼罗是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，由美国生物制药公司Anacor研制，辉瑞于2016年6月花费52亿美元将该公司收购。2016年12月14日，该药获得美国FDA批准在美国上市，适用于2岁及以上儿童和成人患者轻中度特应性皮炎(AD，又名“湿疹”)患者的局部治疗。除此之外，该药还在加拿大、澳大利亚和以色列获批。2019年，该药销售额为1.38亿美元。2020年3月25日，获得美国FDA补充新药申请(sNDA)，将治疗轻中度特应性皮炎儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。Eucrisa(克立硼罗乳膏)在中国的上市申请已于2020年2月10日获国家药监局(NMPA)药品审评中心(CDE)受理，受理号为JXHS2000008。此前，该药还被纳入《第二批临床急需境外新药》名单，适应症为：2岁及以上轻度至中度特异性皮炎。

现有的克立硼罗的制备方法，使用2-溴-5-羟基苯甲醛为原料；采用了保护脱保护策略，即苄醇羟基使用氯甲基甲基醚(MOM-C1)保护，引入硼基团后后脱除保护，该方法使用氯甲基甲基醚，氯甲基甲基醚为剧毒试剂，有刺激性臭味，易挥发，具有催泪性，条件苛刻，不环保，不利于放大生产，且部分方法在制备过程会使用钯催化剂和联硼酸片那醇酯，使得克立硼罗的制备成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克立硼罗的制备方法。

本发明要解决的技术问题：

现有的克立硼罗的制备方法会使用氯甲基甲基醚，氯甲基甲基醚为剧毒试剂，有刺激性臭味，易挥发，具有催泪性，条件苛刻，不环保，不利于放大生产，且部分方法在制备过程会使用钯催化剂和联硼酸片那醇酯，使得克立硼罗的制备成本较高。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种克立硼罗的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：将2-溴-5-羟基苯甲醛在碱存在下，与羟基保护试剂在溶剂中反应，得到中间体II，PG1为羟基保护基；

反应过程如下：

步骤S2：步骤S1制得的中间体II在还原剂存在下，溶剂中发生还原反应，得到中间体III；

反应过程如下：

步骤S3：将步骤S2制得的中间体III在碱存在下，与羟基保护试剂在溶剂中反应，得到中间体IV，PG2为羟基保护基；

反应过程如下：

步骤S4：步骤S3制得的中间体IV在碱存在下，与硼酸酯在溶剂中反应，得到中间体V；

反应过程如下：