[发明专利]用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法

说明书

本发明涉及对精氨酸酶显示抑制活性的一类新化合物，和包含本发明的化合物的药物组合物。本文还提供使用本发明的精氨酸酶抑制剂治疗癌症的方法。

本申请是申请日为2016年10月28日，申请号为201680063897.X，发明名称为″用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法″的发明申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2015年10月30日提交的美国临时专利申请号62/248,632，2016年1月22日提交的美国临时专利申请号62/281,964；和2016年4月15日提交的美国临时专利申请号62/323,034的优先权，这些申请以其整体在此引入作为参考。

背景技术

癌症的特征是细胞在体内不受控制地生长，导致基本器官的侵袭并且经常死亡。最初，癌症的药理学治疗利用靶向所有快速分裂细胞(包括正常细胞)的非特异性细胞毒性剂。这些非特异性细胞毒性剂具有抗肿瘤作用，但其用途通常受到严重毒性的限制。随着对促使癌细胞繁殖的蛋白质和通路的认识逐步发展，已开发出更新的靶向剂，其阻断在癌细胞中被激活的特定蛋白质。

解决治疗癌症中呈现的挑战的治疗发展的新兴领域是免疫肿瘤学，也称为肿瘤免疫学。某些肿瘤类型已经发展出机制来逃避人体免疫系统的破坏。肿瘤免疫学是一个治疗领域，致力于激活人体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤。天然存在的氨基酸精氨酸与肿瘤免疫学有关，因为它对机体的抗癌细胞毒性T细胞的激活、生长和存活是重要的。然而，精氨酸的水平在肿瘤微环境中被精氨酸酶耗尽，该精氨酸酶为由嗜中性粒细胞和骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)产生和分泌的酶，这些细胞在多种组织型癌症患者中累积。事实上，在肾细胞癌、乳腺癌、慢性髓细胞性白血病、食管癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、成胶质细胞瘤和急性骨髓性白血病患者的血浆中已观察到精氨酸酶水平升高。因此，需要开发能够恢复肿瘤微环境中的精氨酸水平的精氨酸酶抑制剂，从而促进细胞毒性T细胞的杀肿瘤活性。

发明内容

在某些实施方案中，本发明提供一系列新的精氨酸酶抑制剂化合物。本发明的化合物具有式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

R^a为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

R^b为H或选自任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、酰基、-C(O)O(烷基)和-C(O)O(芳基)；

各个R^c独立地选自H或烷基，或两个R^c与介于其间的-O-B-O-原子一起形成任选取代的含硼的环；

X为O或S；

R¹和R²各自独立地选自H和任选取代的以下基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；

或R¹和R²与介于其间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；且

R³为H或任选取代的烷基；

或R¹和R³与介于其间的原子一起形成任选取代的5-至7-元环；

其中所述化合物不为：

在某些实施方案中，本发明还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。