[发明专利]2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式

说明书

本发明提供了用作MDM2抑制剂的2‑吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种用作MDM2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。

背景技术

p53肿瘤抑制因子在控制细胞周期进展、衰老、以及细胞凋亡中发挥着重要作用(Vogelstein等，Nature 408:307(2000)；Goberdhan,Cancer Cell 7:505(2005))。MDM2和p53是自调节反馈回路的一部分(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。MDM2在转录上是由p53和MDM2激活的，进而通过至少三种机制来抑制p53活性(Wu等，Genes Dev.7:1126(1993))。第一，MDM2蛋白直接结合到p53反式激活结构域，并且因此抑制p53介导的反式激活；第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且在结合到p53时，诱导p53的核输出，从而阻止p53与所靶向的DNA结合；第三，MDM2蛋白是一种E3泛素连接酶并且在结合到p53时，能够促进p53降解。

WO2015/161032A1公开了抑制MDM2-P53相互作用，并且因此激活p53和p53相关蛋白质的功能以用于治疗应用的2-吲哚啉螺环酮类化合物，所述化合物不仅表现出它们的化学溶液稳定性的提高，而且还表现出出乎意料的提高的抗肿瘤活性，包括在人类骨肉瘤的动物模型中实现完全的肿瘤消退。特别地，其说明书中记载的编号8化合物(在本文中称为式1化合物)可与MDM2蛋白结合，IC₅₀数值和Ki数值分别为3.8nM和＜1.0nM。该化合物可阻断MDM2与P53的相互作用并且以P53依赖性方式诱导细胞周期性停滞和凋亡(apoptosis)，其结构式为：

然而，包括该专利申请在内的当前文献主要报道了该类化合物的结构以及药理活性，并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。

固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，致使分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在，同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同，此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外，多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面存在显著的差异，从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。

除了多晶型以外，一些固体化合物还可能存在无定形形式，无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言，其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的，并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。

因此，在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选，从多重因素进行考虑。特别地，对于上述用作MDM2抑制剂的式1化合物而言，开发该化合物或其盐、溶剂合物的可能具有药用价值的无定形形式或结晶形式，提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等具有潜在的药用和临床价值。

发明内容

本发明提供了用作MDM2抑制剂的2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。