[发明专利]一种靶向β淀粉样蛋白的荧光探针及制备以及其在阿尔兹海默症中的应用

说明书

本发明公开了一种靶向β淀粉样蛋白的荧光探针及制备以及其在阿尔兹海默症中的应用。该荧光探针的结构式如式Ⅰ所示。本发明中的荧光探针是以6‑二甲氨基‑1‑甲基喹啉作为母体结构的化合物，该荧光探针具有发射波长长，Stock位移大，能特异性检β淀粉样蛋白，且对组织细胞中的粘度较为敏感，对粘度具有很好的响应，在与阿尔兹海默症患者脑内的β淀粉样蛋白结合后，荧光信号明显增强，可以用于检测β淀粉样蛋白和阿尔兹海默症的早期诊断，对于阿尔兹海默症诊疗探针的发展具有重要的指导意义。

技术领域

本发明属于生物医药领域，特别涉及一种靶向β淀粉样蛋白的荧光探针及制备以及其在阿尔兹海默症中的应用。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种由多种致病原因导致的不可逆的神经退行性疾病。临床病症主要为记忆退行性丧失，认知和学习能力减弱等。针对阿尔兹海默症患者的致病原因目前还没有完全研究清楚。通过大量病理学研究，对于阿尔兹海默症的致病机制主要有3大经典假说：Aβ蛋白沉积假说、Tau蛋白过度磷酸化假说和胆碱能神经元退行性病变假说。其中Aβ蛋白沉积假说可行度极高。在病理学特征中主要表现为β淀粉样蛋白在大脑皮层和海马区沉积形成老年斑。正常情况下，Aβ蛋白是由前体APP水解并通过血脑屏障输送出大脑，或者受体介导的细胞的吞噬将其清除。但在病理状态下，Aβ的产生与清除失衡，导致大量的Aβ蛋白过度聚集从而形成斑块沉积在大脑内，诱发神经性毒性。

目前，阿尔兹海默症的临床诊断主要依据精神和认知能力的测试，病理确证通过尸体大脑组织的病理学特征观察Aβ斑点和Tau的纤维化。近些年，成像技术被广泛的运用于监控和诊断Aβ斑点和Tau纤维化。正电子发射断层成像(PET)、磁共振成像(MRI)和单光子发射计算机断层成像(SPECT)用于体内和体外评估阿尔兹海默症，大大提高了阿尔兹海默症患者的确证手段。但是，PET在成像Aβ蛋白时灵敏度较低，MRI只能检测到尺寸大于50μm的Aβ斑点，而SPECT技术中的碘化探针难以透过血脑屏障，并且具有放射性的辐射。所以需求花费低，选择性和灵敏性高，分辨率高，使用安全便捷的阿尔兹海默症检测方法是亟待解决的。

荧光探针成像技术因为其优良的选择性，灵敏性，生物相容性以及分辨率等被用于早期阿尔兹海默症的诊断，其中近红外荧光(NIRF)探针成像技术由于它的组织穿透力强，背景干扰小和分辨率高等优点被许多科学研究者开发研究。近年来，Aβ蛋白的荧光探针发展迅速，已经有很多荧光探针用于阿尔兹海默症的早期诊断。概括来说，这些Aβ蛋白荧光探针的结构主要是供体、连接桥和受体三部分组成。比如噻吩类衍生物(NIAD-4、NIAD-11、NIAD-16)、噁嗪类衍生物(AOI-987)、姜黄素类衍生物(CRANAD-2、CRANAD-3、CRANAD-58)和喹啉-丙二腈类衍生物(DCM-N)等。自从20世纪30年代以来，喹啉类化合物(QM-FN-SO3)主要作为抗疟疾的药物。除了抗疟疾的作用之外，含有喹啉环的很多药物还具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等生物活性。随着荧光探针成像技术的发展，喹啉类化合物因为具有很好的成药性，并且喹啉类探针具有发射波长在近红外，Stock’s位移大，信噪比高等特点，在荧光探针成像领域具有很大的潜在价值。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种荧光探针化合物在制备诊断阿尔兹海默症的产品中的应用。

本发明的另一目的在于提供上述荧光探针化合物在制备检测β淀粉样蛋白的产品中的应用。

本发明的又一目的在于提供上述的荧光探针化合物，其能够靶向β淀粉样蛋白。

本发明的再一目的在于提供上述荧光探针化合物的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种荧光探针化合物在制备诊断阿尔兹海默症的产品中的应用，所述的荧光探针化合物的结构式如式Ⅰ所示：