[发明专利]一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，采用了独特的合成方法来进行制备。本发明解决了现有瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的反应中原材料较贵，生产过程中废水大等问题，提供了一种新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，生产成本大大降低，废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法。

背景技术

自新冠肺炎(COVID-19)疫情发生以来，如何预防和治疗新冠肺炎已成为亟需解决的问题。瑞德西韦是腺苷类似物的单磷酰胺盐前药，会在人体内三磷酸化，抑制依赖RNA的RNA合成酶，从而阻断病毒RNA的复制，具有广谱抗病毒活性(Nature,2016,581,381)。早在2018年3月，瑞德西韦就已被鉴定可有效抑制冠状病毒感染。现已有用瑞德西韦成功治疗COVID-19患者。然而，现有合成瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的方法面临原材料昂贵，合成步骤复杂，总产率较低，这极大限制了其大规模制备和应用。

目前工业上制备瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物主要是用吡咯为主原料合成。其化学方程式为如图1所示，该工艺主原料吡咯价格较贵，且生产中会产生大量的工业上难以处理的废水，在当前环保形势下，该工艺面临淘汰，所用需要研发新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备工艺。

发明内容

针对上述背景技术中的不足支出，本发明的目的是提供一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，放大生产中产生的废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

本发明提供了如下的技术方案，一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其反应方程式如图2所示，具体反应步骤如下：

S1:将邻苯二甲酰亚胺和水合肼在溶剂中反应1～2h，过滤烘干得到N-氨基邻苯二甲酰亚胺；

S2:将N-氨基邻苯二甲酰亚胺和2,5-二甲氧基四氢呋喃溶解于溶剂中，控温在50℃以下滴加5N盐酸，并在此温度下反应24h，反应完成后加入适量二氧六环搅拌半小时，过滤，滤饼烘干得到产物；

S3:将S2步骤中的烘干产物溶解于乙腈中，控温在5℃以下滴加氯磺酸异氰酸酯，并在此温度下反应30min，完后控温在-5～5℃滴加DMF，TLC反应完成后，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到固体；

S4:将S3步骤中的脱溶产物溶解于乙醇中，回流状态下滴加水合肼，反应完成后，降至室温过滤，滤液脱溶，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到黄色液体；

S5:将S4步骤中的黄色液体、醋酸甲脒和碳酸钾溶解于乙醇中，控温在65～70℃下反应20h，反应完成后，乙醇脱溶，加水淬灭，过滤烘干得到产物；

S6:将碘固体溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，控温在0～10℃，分批加入S5步骤中的烘干产物，在此温度下滴入双氧水，反应完成后，加亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤得到产品；

瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的结构如下：

为了对本技术方案进行进一步补充，S1步骤中，溶剂为乙醇，乙醇与邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；水合肼与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S2步骤中，溶剂为水，水与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.05:1～1.1:1。