[发明专利]一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，一种双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用，其中制备方法，首先通过苯基吡啶醛环金属配体与Ir(Ⅲ)金属离子配位形成过渡金属Ir(Ⅲ)配合物构筑模块L(fac‑Ir‑PEG‑CHO)，再与线型脂肪二胺A通过希夫碱反应生成金属‑有机三螺旋结构A‑i‑L(i为亚胺键)，随后再用硼氢化钠将金属‑有机三螺旋结构中的亚胺键还原，最终得到双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物A‑a‑L(a为胺键)，其合成路线如下：A+L→A‑i‑L A‑i‑L+NaBH₄→A‑a‑L。本发明方法制备的双核Ir(Ⅲ)金属‑有机三螺旋结构化合物具有较好的光学活性和水溶性，能够与癌细胞线粒体中DNA沟槽发生较强的绑定作用。

技术领域

本发明涉及一种双核Ir(Ⅲ)金属-有机三螺旋结构化合物的制备方法及其应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

光动力治疗(PDT)是一种结合光敏剂、氧分子和光的局部肿瘤治疗方法。当光敏剂被特定波长的光激活后，该治疗策略依赖于在原位生成的单线态氧(¹O₂)对肿瘤组织产生不可逆的损害，进而杀死癌变组织。与传统的癌症治疗方法相比，它具有侵害性小、副作用少、毒性低、轻微耐药性以及良好的时空选择性等优点。DNA结构是由碱基互补配对形成的双螺旋结构，由于其能够调控以及编码生命活动中的大部分方面，因此成为了许多抗癌药物的主要靶点之一。很多学者都在致力于制备新型高效的DNA靶向药物，寻找高效的癌症治疗手段。在这样的大背景下，催生了两种主要的抗癌药物—纯有机药物以及金属药物。前者主要是一维或二维的结构，而后者则具备多样的三维拓扑结构，这样的特性在金属药物靶向DNA中起着重要的作用。目前，在临床中运用较为广泛的金属药物主要是顺铂、卡铂以及奥沙利铂这类的铂系抗癌药物，但这类药物在机体作用中存在着一定的弊端，此外，铂系药物的滥用还使得许多肿瘤细胞具有耐药性，在这样的背景下，探索具有独特结构和作用机制的新型金属药物是十分必要的。

进一步的实验研究表明，除了多功能的单核金属药物，由一个烷基链连结两个金属中心所构成的双核金属螺旋结构也是十分有效的。这种双核的金属药物能够与DNA发生特殊的作用，可以诱导DNA长链间和链内的交联，从而克服细胞本身耐药性的问题。此外，双核的金属螺旋体还具备与α-螺旋蛋白相似的大小和形状，它们特定的三维立体化学结构具有更为复杂的结构优势。金属离子和配体之间通过配位自组装能够形成双螺旋或者三螺旋的结构，这种螺旋结构的生物化学和光物理性质能够随着其形状、大小以及对映体的改变而变得不同。

研究表明具有三维骨架结构的金属-有机螺旋体具有结构本征靶向DNA的特性。1987年，Lehn教授首次引入金属-有机螺旋结构这一术语来描述一种双金属的双螺旋结构，在该结构中两个吡啶配体包裹着两个四面体Cu^Ⅰ离子。将金属-有机螺旋体用作DNA结合剂最早是由Hannon教授及其团队开创的，他通过经典的自组装方法由双-吡啶亚胺配体和Fe^Ⅱ合成了三螺旋结构[Fe₂L₃]⁴⁺。曲晓刚等报道了一例双核Ni^Ⅱ的螺旋体[Ni₂L₃]⁴⁺，它与[Fe₂L₃]⁴⁺具有相似的结构。对螺旋体[Ni₂L₃]⁴⁺进行手性拆分后，作者分别得到了其对映异构体M和P。随后，作者研究了这两个对映异构体与人类端粒DNA(G4)的结合性能，其中，右手螺旋(P)的螺旋体能够选择性稳定反平行的G4，而左手螺旋(M)的化合物则不起作用。金属有机螺旋体和DNA之间以非共价的作用结合是一种新颖的DNA结合模式，与共价结合相比，非共价作用(如静电作用、π-π共轭效应、范德华力和疏水作用)是一种更灵活的结合方式，在金属螺旋体与DNA作用机制中起着重要的作用。Scott等采用亚组分自组装的方式构筑了一例双金属螺旋体的“柔性结构”。利用氨基酸衍生物作为手性的来源，确定了单个金属中心的绝对构型。