[发明专利]一种高效环保合成维生素K1的方法

说明书

本发明涉及化学原料药维生素K1的合成方法，使用2‑甲基‑1,4‑萘二酚二乙酸酯为起始原料，在碱液水解作用下水解4位乙酰基得到2‑甲基‑4‑羟基‑1‑萘酚乙酸酯，2‑甲基‑4‑羟基‑1‑萘酚乙酸酯与植物醇或异植物醇通过固体酸催化剂替代强路易斯酸来催化苯萘醌环上的付克烷基化，再通过水解并利用空气中的氧气在水解过程中一步完成水解与氧化反应，达到缩短反应步骤，高效绿色高收率的得到高纯度的维生素K1粗品，经过快速柱层析法即能达到符合欧洲药典维生素K1的质量要求。本方法操作简单，绿色环保，适合工业化生产，产率高。与传统工艺相比具有巨大的工艺上的优势，该方法进而可以用于维生素系统相似结构的原料药的工艺替代方法，其潜在应用也比较广泛。

技术领域

本发明涉及维生素K1的合成方法，尤其是一种高效环保合成维生素K1的方法。

背景技术

维生素K又名凝血维生素，是一大类2-甲基-1,4-萘醌及其衍生物的总称，维生素K最早由丹麦化学家达姆发现，达姆在研究胆固醇代谢原理时意外发现与血液凝固有关的物质并证实其为脂溶性维生素，于是将这种具有抗出血作用的物质命名为维生素K。人们从绿色植物中提取出了维生素K，并将其用于治疗凝血酶原过低症及其各种出血症，收到了很好的效果。维生素K包括维生素K1、K2、K3、K4和K5等，维生素K1又称叶绿醌，位黄色粘稠油状物，广泛存在于绿色植物与动物肝脏中。现有的方法的缺陷比较明显，1.反应路线长，产率低；2.使用三氟化硼乙醚作为催化剂，会产生大量废水，不利于环境；3.反应使用乙醚作为反应溶剂，由于其易燃易爆的特性，不能实现工业化放大生产；所以寻找一种环境友好、毒性小易工业化的方法势在必行。

发明内容

为解决现有技术中的上述缺陷，本发明公开一种高效环保合成维生素K1的方法，它是采用以下技术方案来实现的。

一种高效环保合成维生素K1的方法，具体包括以下步骤：步骤1，以2-甲基-1,4-萘二酚二乙酸酯为起始原料，以醇类作为溶剂，在碱的作用下定向水解4位乙酰基得到2-甲基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯；步骤2，2-甲基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯与植物醇或异植物醇以甲苯作为溶剂，在固体酸的催化下发生付克烷基化反应生成2-甲基-3-20烷烯基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯；步骤3，2-甲基-3-20烷烯基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯以乙醇与水作为混合溶剂，在碱性条件下发生水解反应，并在空气中同步被空气中的氧气氧化成维生素K1粗品；步骤4，维生素K1粗品经快速柱层析精制纯化得到维生素K1成品。

作为本技术的进一步改进，所述步骤1使用醇类作为反应溶剂，醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇及其不同含水量的甲醇、乙醇、异丙醇；水解所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及氨水溶液，还包括甲醇钠、乙醇钠的醇溶液，通过控制碱液的用量及反应时间能够定向的得到4位水解的产物2-甲基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯。

作为本技术的进一步改进，所述步骤2中2-甲基-4-羟基-1-萘酚乙酸酯既可以与植物醇，也可以与异植物醇进行付克烷基化反应；使用甲苯作为反应溶剂，也可以使用与甲苯具有相同或相似沸点的其他溶剂，如包括但不限于：苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、叔丁基乙酯及吡啶；使用固体酸作为烷基化催化剂加热反应得到烷基化产物，其中固体酸主要指杂多酸，其包括磷钨酸类及磷钨酸盐，硅钨酸类及硅钨酸类盐类，磷钼酸及磷钼酸盐，硅钼酸及硅钼酸盐。

作为本技术的进一步改进，所述步骤3以醇水混合溶剂作为反应溶剂，其中醇为甲醇、乙醇、异丙醇及石油醚等醚类，在碱条件下水解氧化得到维生素K1粗品，其碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾及氨水溶液，还包括甲醇钠、乙醇钠的醇溶液，本反应反应条件温和，水解与氧化反应几乎同时进行，反应结束经萃取便得到高纯度的维生素K1粗品。

根据权利要求1所述的一种高效环保合成维生素K1的方法，其特征在于，所述步骤4在得到高纯度的维生素K1只含有极性很小与极性很大的两大类杂质，通过调节展开剂的比例，可以将小极性杂质随展开剂前沿流出，大极性杂质留在层析柱上，所以维生素K1可以使用快速层析柱法进行纯化，展开剂为石油醚与乙酸乙酯或单溶剂石油醚。