[发明专利]筛选抑制新型冠状病毒感染的小分子药物的方法及其应用

说明书

本发明提供抑制冠状病毒感染的小分子药物、其筛选方法、及其在抑制新型冠状病毒感染中的应用。该小分子药物是式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前药。

技术领域

本发明属于小分子药物领域，具体涉及筛选抑制新型冠状病毒感染的小分 子药物的方法以及小分子药物在抑制新型冠状病毒感染中的应用。

背景技术

SARS-CoV-2与2002年出现的SARS-CoV都属于Sarbecovirus亚属(Betacoronirus,Coronaviridae)这两种病毒都跨越了动物宿主的物种屏障， 并可导致危及生命的呼吸道疾病。SARS-CoV-2感染人体的机制及其靶标蛋白 已经被很好地研究和报道，SARS-CoV-2表面的突刺蛋白(Spike，S蛋白)介 导病毒受体识别和膜融合，促进病毒进入靶细胞。S蛋白S1结构域的N端区 域包含受体结合结构域(receptor binding domain，RBD)序列，可以直接与 宿主细胞膜上的血管紧张素转换酶2(Angiotensin convertingenzyme 2，ACE2) 受体结合。

因此，抑制S蛋白与ACE2的结合是一种阻断SARS-CoV-2传播途 径行之有效的手段。现有的研究工作大都集中针对S蛋白的单克隆抗体的研制， 但是通常批准一种用来治疗病毒感染的新型抗体的时间周期是很长的。此外， 一些副作用(比如抗体依赖的病毒感染增强)需要被深入研究，以及抗体治疗 高昂的费用均限制了抗体研发的临床应用。因此，利用已知的小分子药物来抑 制S蛋白和ACE2的结合，可以显著加快研发更有效和经济的COVID-19治疗 方法。

因此，筛选抑制S蛋白与ACE2相互作用的化合物是阻遏SARS-CoV-2 感染的有效途径。

发明内容

本发明提供能特异性抑制S蛋白与ACE2相互作用的的头孢类化合物、其 筛选方法及其用途。

本发明的第一方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、异构 体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前药在制备用于结合冠状病毒S蛋白、或 抑制冠状病毒与ACE2或表达ACE2的细胞、或抑制冠状病毒侵染细胞、或预 防或治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的应用，

其中，R1是任选被1-2个选自C1-C4烷基、羟基、卤素和氨基的取代基 取代的杂芳基，

R2是羧基取代的C1-C4烷基、H、C1-C4烷基、羟基或卤素，或R2不存 在，此时基团-NH-C(O)-C(R1)＝N-O-R2为-NH-C(O)-C(＝R1)-N＝O，

R3是任选被1-2个选自C1-C4烷基、羟基、卤素、氧基、氨基和杂环基 取代的杂环基或杂芳基或S-杂环基，

R4是C1-C4烷基、羟基、O^-、氧、卤素或氨基，

是单键或双键。

在一个或多个实施方案中，R1是任选被1-2个选自C1-C4烷基、羟基、 卤素和氨基的取代基取代的噻唑或噻二唑。

在一个或多个实施方案中，R1是5-氨基-1,2,4噻二唑或2-氨基-噻唑。

在一个或多个实施方案中，R2是羧基取代的C1-C4烷基、H或C1-C4烷 基；或R2不存在，此时基团-NH-C(O)-C(R1)＝N-O-R2为-NH-C(O)-C(＝R1)-N＝O。

在一个或多个实施方案中，R2是H、甲基或羧基取代的丁基；或R2不存 在，此时基团-NH-C(O)-C(R1)＝N-O-R2为-NH-C(O)-C(＝R1)-N＝O。

在一个或多个实施方案中，R3是任选被1-2个选自C1-C4烷基、羟基、 卤素、氨基和氮杂环戊烷基的取代基取代的氮杂环戊酮、吡啶或S-不饱和三氮 杂环己二酮。