[发明专利]一种小分子在制备突变型葡萄膜黑色素瘤药物中的应用

说明书

本发明提供了一种小分子在制备突变型葡萄膜黑色素瘤药物中的应用，所述小分子为伊利司莫，所述突变型葡萄膜黑色素瘤包括GNAQ或GNA11突变型。本发明中的小分子伊利司莫针对于GNAQ/GNA11突变型葡萄膜黑色素瘤，可有效杀伤该突变型UM细胞，有效抑制其增殖，阻滞细胞周期至G1期，并能够在体内很好地抑制GNAQ/GNA11突变型UM细胞增殖、转移，而对野生型UM细胞杀伤效果差，从而展示出针对GNAQ/GNA11突变型UM细胞的特异性杀伤效果。本发明中所述伊利司莫的药物作用随着浓度升高而增加，其分子结构式如式(Ⅰ)所示：

技术领域

本发明属于医学药物技术领域，具体涉及一种小分子在制备突变型葡萄膜黑色素瘤药物中的应用。

背景技术

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM)是成人最常见的眼内恶性肿瘤，占全身黑色素瘤的5％。约50％的UM在疾病进展过程中发生转移，最常见转移灶为肝，约占90％，其次为肺和骨。肝转移患者中位无进展生存期和总体生存期分别仅为3.3个月和10.2个月。巩膜敷贴放疗、经瞳孔热疗等局部治疗或眼球摘除手术等虽可控制原发性UM，但由于缺乏有效的化疗药物，UM转移率和死亡率高仍是亟待解决的临床难题。

UM进展和转移的分子机制与其独特的突变背景相关。与皮肤、黏膜黑色素瘤的BRAF、NRAS突变不同，93％UM发生鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(q)α亚基(Guanine nucleotide-binding protein G(q)subunit alpha，GNAQ)或鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(11)α亚基(Guanine nucleotide-binding protein G(11)subunit alpha，GNA11)突变。G蛋白下游信号通路包括PKC/MAPK/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和Trio/Rho/Rac/YAP通路等。G蛋白自身具有GTP酶活性，可使GTP转换为GDP，恢复失活状态。G蛋白广泛存在于真核细胞中，生理状态下，G蛋白失活和激活保持动态平衡，对细胞发育和代谢起着重要的作用。GNAQ/GNA11突变大多位于5号外显子的第209位密码子(Q209)，Q209对G蛋白的GTP酶活性至关重要，它的突变导致GTP酶活性丢失，下游通路持续激活，生理平衡被打破，导致细胞的增殖和转移。因此，以GNAQ/GNA11突变细胞作为研究对象，设计特异性靶向抑制剂，对阻断UM进展和转移具有重要意义。

石硕于2020年发表的文章《Gq突变在葡萄膜黑色素瘤中的作用及其抑制剂研究进展》有如下记载：“基于GNAQ/GNA11在UM的高频突变，靶向GNAQ/GNA11小分子抑制剂开发可能是UM治疗极具前景的策略。然而，靶向Gq突变的研究仍处于初始阶段。目前经确证的选择性Gq抑制剂仅有YM-254809和FR900359及其衍生物，泛G蛋白抑制剂包括BIM-46714及其二聚体BIM-46187和多肽类G蛋白拮抗剂-2A、27残基肽(I860A)等。(第1386页左栏最后一段及右栏第一段)”、“基于UM中Gq的高突变率，靶向Gq突变的抑制剂开发可能是攻克UM极具前景的方向。但由于不同亚型G蛋白在一级序列和三维结构等方面具有高度相似性，因此，开发对不同G蛋白亚型有高度选择性的抑制剂极富挑战性。目前经证实，可以选择性靶向Gq的抑制剂仅有YM-254890和FR900359及其类似物，但该类化合物提取分离工艺复杂、产率低、合成困难而难以批量化生产，此外其在突变型和野生型Gq间选择性不强，若开发成药物需要制定策略将化合物精准地传递到靶细胞，以避免干扰正常的Gq级联信号。因此，急需开发新型成药性良好的G蛋白选择性抑制剂(第1389页左栏最后一段及右栏第一段)”。