[发明专利]细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法

说明书

本发明提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，合成路线为：丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应，然后与氨基酸甲酯盐酸盐反应，再与甲醇钠反应，除去甲醇，用稀盐酸调节pH，乙醚萃取水相得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。本发明使用廉价易得的原料合成细交链格孢菌酮酸及其衍生物，反应条件温和，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学领域，具体地说，涉及细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法。

背景技术

随着作物对病虫草害防治药剂品种抗药性加剧与替代传统农药短缺，基于活性天然产物开发高效低风险小分子新农药品种越来越受到广泛的关注和应用。细交链格孢菌酮酸(tenuazonic acid，TeA)是链格孢菌等在特定条件下产生的次生代谢产物，具有抗肿瘤、除草、杀菌等广泛的农用与医药生物活性。因此，细交链格孢菌酮酸及衍生物高效、简易合成方法对研究其结构与活性关系具有重要意义。

目前报道的细交链格孢菌酮酸(特窗酸)及其衍生物的合成路线主要以L-异亮氨酸为原料，与双乙烯酮乙酰乙酰化得到中间体(I)酯化得到中间体(II)，进一步在碱性条件下狄克曼关环得到特窗酸骨架(图1)。该路线涉及到重要的乙酰乙酰化试剂--双乙烯酮，双乙烯酮不仅价格昂贵，而且具有较强的毒性，刺激眼睛，且合成得到的3位只能为取代的乙酰基，不易进行衍生化研究取代基对特窗酸骨架活性的影响。由于中间体(II)羧基邻位手性中心在碱性条件下容易消旋，合成得到的特窗酸多为消旋体或差向异构体。

发明内容

本发明的目的是提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物(3位和5位含不同修饰基团的TeA衍生物)的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：

A、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂；

反应式如下：

其中，R为-CH₃、-C₃H₅或-C₆H₁₁；

B、氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯；

C、酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物；

i)对于细交链格孢菌酮酸的制备，步骤B的反应式如下：

步骤C的反应式如下：

ii)对于细交链格孢菌酮酸衍生物的制备，步骤B的反应式如下：

步骤C的反应式如下：